Josef Penninger: “Tenho tido sempre a sorte de ter dinheiro suficiente para seguir ideias tolas”

28 Outubro 2017

Começou por trabalhar com galinhas, mas os ratos acabaram por se revelar muito mais fáceis de usar em laboratório. Agora está concentrado nas células humanas e nas doenças que afetam a humanidade.

Josef Penninger é um investigador de mente aberta. Não se fica pelas ideias preconcebidas, a planear experiências para as quais já conhece o resultado. Prefere deixar-se surpreender pelos resultados que vai obtendo e sobre eles fazer novas perguntas para chegar mais longe, às vezes desviando-se completamente do caminho inicial.

Desde 2002, que o investigador austríaco de 53 anos é diretor do Instituto de Biotecnologia Molecular da Academia Austríaca das Ciências (IMBA), em Viena. “Uma espécie de recreio de tecnologia”, disse Josef Penninger, cujo objetivo é fomentar ideias criativas entre as pessoas que lá trabalham. “A única forma de podermos ser competitivos, não é pela quantidade — publicando centenas de artigos científicos —, mas fazendo algo inovador.”

Trabalha em imunologia, genética, cancro, doenças cardiovasculares, por isso é difícil definir qual a sua linha de investigação principal. Mas os interesses diversificados parecem vir desde o tempo de estudante: completou o ensino secundário em humanidades e na Universidade de Innsbruck, na Áustria, estudou Medicina, Imunologia e História de Arte.

Em estudante tinha também outro interesse, como disse ao Observador: “Comia livros”. “E quando se come livros, faz-se parte de grupos que trocam livros e foi assim que me cruzei com Fernando Pessoa.” O investigador confessa que não conhece bem o trabalho do poeta ou dos seus heterónimos, mas o Livro do Desassossego está na lista dos seus livros preferidos. “Há apenas cinco livros que ofereço às pessoas e o Livro do Desassossego é um deles.”

Josef Penninger participou no Simpósio da Fundação Champalimaud, que decorreu de 9 a 11 de outubro, com a palestra: “Das células estaminais haplóides às árvores de açúcar balançantes”

O seu laboratório segue uma abordagem holística. O que é que isto quer dizer no contexto do trabalho que realiza?
Um dos meus escritores preferidos sempre foi Italo Calvino e num dos seus livros — Palomar — ele escreve: “Os cientistas têm uma ideia de como o mundo funciona e a Natureza altera com frequência a opinião dos cientistas”. Tento sempre seguir a Natureza. É por isso que criamos mutantes animais, porque assim não temos uma opinião antecipada de como a vida funciona e podemos basicamente seguir o que a Natureza nos disser. Quando criámos a primeira linhagem de ratos mutantes para o principal regulador da perda de densidade óssea apercebemo-nos de que as fêmeas que tinham a mutação não conseguiam produzir leite. E, de repente, passámos do estudo da perda de densidade óssea e do controlo molecular da perda de densidade óssea para o estudo da evolução das hormonas sexuais. E isso levou-nos até ao cancro da mama. Baseado no que aprendemos, chegámos aos ensaios clínicos de um tratamento preventivo para o cancro da mama. Fomos onde o rato mutante nos levou, algo que não poderíamos antecipar. Na vida não podemos pensar que uma coisa tem uma função e outra coisa tem outra função, há interação entre tecidos, órgãos e caminhos moleculares.

Segue a investigação consoante aquilo que vai vendo, mas também encoraja ideias loucas que os cientistas que trabalham consigo podem ter.
A razão é simples: se apenas seguirmos aquilo que nos é proposto, torna-se muito aborrecido. Todos andamos à procura de coisas novas, mas são muito poucas as vezes, durante o nosso tempo de vida, que encontramos algo novo. Por isso, temos de ter uma mente aberta. Tenho visto muitas carreiras e muitos laboratórios de investigação a trabalharem num aspeto particular da vida. E o sistema, a forma como angariamos dinheiro, força-nos a isso. Mas tenho tido sempre a sorte de ter dinheiro suficiente para seguir ideias tolas. 95% das ideias são totalmente disparatadas e totalmente erradas, mas às vezes aparece alguma coisa.

Pode falar-me de alguma dessas ideias loucas?
Sabe, em Viena críamos um espaço [IMBA], uma espécie de “recreio de tecnologia”, contratámos pessoas inteligentes e deixámo-las “brincar” como crianças pequenas numa caixa de areia. É um exercício interessante. Eu venho da área da Medicina, da modelação de doenças, e tive pessoas que me ajudaram a criar a biblioteca de genes de moscas. Consegui trabalhar em genética das moscas, porque alguém me mostrou como é que eu podia fazê-lo. E eu mostrei como poderíamos criar mutações em ratos. Depois mudámos para células estaminais humanas.

Um dia, um tipo que trabalhava no desenvolvimento do cérebro das moscas disse-me: “Tenho de te mostrar uma coisa no meu telemóvel”. E mostrou-me uma imagem. O laboratório dele tinha criado pela primeira vez um cérebro a partir de células estaminais humanas. Ninguém teria financiado isto, porque toda a gente achava que era completamente impossível. Este trabalho não é nosso é de outro grupo, mas mostra que o importante é criar um espaço que permita fazê-lo.

Nós trabalhamos num país pequeno [Áustria]. A única forma de podermos ser competitivos, não é pela quantidade — publicando centenas de artigos científicos —, mas fazendo algo inovador. Porque em termos de quantidade vamos sempre perder para os Estados Unidos ou para a China. Temos de pensar de maneira diferente. Às vezes é bom não sermos um grande centro universitário e estarmos mais na periferia, porque podemos ser muito mais inovadores, podemos pensar de maneira diferente, não precisamos de estar constantemente a ser postos à prova. É mais saudável.

"O laboratório dele tinha criado pela primeira vez um cérebro a partir de células estaminais humanas. Ninguém teria financiado isto, porque toda a gente achava que era completamente impossível."

Uma das coisas que me interessou, no seu trabalho, foi a conceção imaculada. Como é que chegaram a esta ideia?
Por trabalharmos muito em genética surgiu-nos a pergunta: “Será que conseguimos reproduzir a evolução e analisar todo o genoma ‘numa tarde’?” Isto não era uma ideia nova, já tinha sido feito pelos cientistas que trabalham com leveduras: usando um único genoma num ciclo de vida, tornaram possível fazer inúmeras mutações e interferir no ciclo celular. Mas na genética de mamíferos temos células diploides [onde todos os cromossomas se organizam em pares], com um genoma do pai e outro da mãe. E quando temos uma mutação num gene, o par estará, na maior parte dos casos, normal [compensando]. Daí que tenha sido sempre difícil trabalhar em genética com mamíferos. Então pensámos: “Não seria tão fixe ter uma célula estaminal normal com um único genoma?”.

Lembro-me que um dos meus pós-doc [investigador em pós-doutoramento] entrou no meu gabinete e fez essa mesma proposta. Eu expulsei-o e disse-lhe: “Estás louco, completamente gagá. Volta daqui a um ano”. E ele voltou no espaço de um ano e mostrou-me as células [estaminais haploides]. Tudo se baseou nas metodologias de desenvolvimento com que já se trabalhava há muito tempo. O que fizemos foi enganar um óvulo, de forma a que ele “acreditasse” que tinha sido fertilizado por um espermatozoide, mas não havia qualquer espermatozoide. E a partir daí conseguimos um conjunto de células com origem nesse óvulo com único genoma. É muito fácil de fazer. E existem as vantagens de ter um único genoma: no último ano conseguimos recriar “genes saltitantes” [porções do ADN que se movem de uma posição do genoma para outra], vírus que transportavam uma grande carga mutagénica, etc. Podemos fazer muitas coisas diferentes. Na essência podemos fazer mutações num genoma completo numa tarde. Podemos fazer 50 milhões de mutações num dia, cada célula tem uma mutação e nós só temos de ver o que se está a passar. Mas não criamos só mutações, fazemos com que seja possível repará-las.

Reparar as mutações? Com que objetivo?
Hoje em dia, uma das grandes questões em ciência é a replicabilidade. Acontece um grupo publicar uma coisa e outro grupo não conseguir ver a mesma coisa [e assim os resultados perdem força ou mesmo validade]. Para nós, que trabalhamos no laboratório há muito tempo, é claro que todas as células são diferentes. Se eu enviasse as células do meu laboratório para Portugal, elas iam crescer de maneira diferente — a água é diferente, por exemplo. Muitas pessoas já foram enganadas por acharem que um gene fazia determinada coisa, mas afinal tinha sido causado pelo “ruído de fundo” [fatores externos ao gene e à célula]. Por isso fazemos mutações que se reparam. Porque se temos uma mutação e assistimos a determinado evento e se repararmos a mutação e esse evento desaparecer, significa que era causado pela mutação [pelo contrário, se não desaparecer, é porque a mutação poderá não ser a causa].

A sua palestra, no Simpósio da Fundação Champalimaud, incidiu sobre células haploides e árvores de açúcar balançantes. O que é isto?
Criámos as células estaminais haploides e começámos a trabalhar nelas, a analisá-las, a usar vírus e venenos. No nosso artigo descrevemos, por exemplo, o alvo do vírus que causa uma vulgar constipação ou o da ricina — uma das armas biológicas mais temidas, usada desde a I Guerra Mundial. Descobrimos que os genes que tornam a ricina mortal são genes que provocam alterações nos açúcares da camada exterior das células. Existe um açúcar específico ao qual a ricina se consegue ligar, matando a célula, mas há outro açúcar que protege as células. Uma pequena mudança na função, muda completamente o destino da célula [e da pessoa]. E sabemos que é real, porque existem três casos de sobrevivência em humanos que têm uma mutação neste mecanismo [de ligação da ricina às células].

Depois começámos a pensar: “Que proteínas estarão ligadas a cada um destes açúcares na superfície das células?” E apercebemo-nos de que não existia nenhuma tecnologia que nos permitisse dar resposta a esta pergunta. Estes açúcares têm um papel na comunicação entre células e nós não conseguíamos ler a mensagem. Quando as células formam metástases, quando comunicam umas com as outras, a forma como os vírus nos infetam, é tudo através de ligações aos açúcares. Se olharmos para as células, e é aqui que entra o conceito de “árvores de açúcar balançantes” [pelo aspeto que têm as moléculas dos açúcares ligados às proteínas], elas estão cobertas com uma camada destas “árvores” a toda a volta. Conseguíamos identificar os açúcares, mas não conseguíamos identificar a que proteína estavam ligados. Por isso criámos uma nova tecnologia que nos permite pela primeira vez pegar numa célula, identificar todos os açúcares que a compõem e associar cada um deles a uma proteína específica.

Fizemos isto para a ricina. E descobrimos que esta camada de açúcar só está ligada a 30 proteínas e mutando as proteínas a ricina já não conseguia matar as células. Este artigo foi publicado na semana passada na Nature. Nunca tinha publicado um artigo com metodologias, mas tivemos comentários fantásticos dos revisores. Nós podemos ler genes, podemos mutá-los, conhecemos as proteínas e lípidos, mas todo este campo da glicoproteómica era um vazio de conhecimento, porque não tínhamos a tecnologia.

O investigador austríaco estimula as ideias criativas entre as pessoas com as quais trabalha

Além da ricina, que outros projetos com venenos ou agentes patogénicos usam células estaminais haploides?
Fazemos parte de um projeto da União Europeia em que usamos a nossa tecnologia de células estaminais haploides para estudar infeções com o vírus de Marburgo, o ébola — o Marburgo é ainda pior do que o ébola — e o vírus da dengue. E a razão porque a União Europeia quer investir dinheiro nesta investigação é por causa das alterações climáticas. Os microambientes têm mudado e os mosquitos que não conseguiam viver na Europa começam agora a encontrar melhores condições no continente por causa das alterações climáticas. Esperemos que não, mas é possível que voltemos a ter na Europa doenças que não existem por cá há centenas de anos. Temos de as estudar antes que elas nos ataquem.

Também fez algum trabalho com células estaminais haploides em relação à regeneração cardíaca, correto?
Sim.

Pode explicar-me como é que usou a tecnologia com este objetivo?
Durante muito, muito tempo trabalhei com o coração. De facto formei-me como médico e depois a imunologia começou a expandir-se. Naquela altura, um colega meu desenvolveu um sistema para inflamação do coração e começámos a envolver-nos nisso. Primeiro com os mecanismos genéticos: o que é que acontece para que ocorra a inflamação do coração. Desenvolvemos muitos modelos de doença do coração autoinflamatória. Mais tarde trabalhamos na genética do tamanho dos corações e fizemos ratos com corações pequenos e com corações grandes, corações que trabalhavam melhor e outros que trabalhavam pior. E estivemos sempre muito interessados na investigação em coração. Mais tarde começámos à procura do que acontece durante um ataque cardíaco. Podemos preveni-lo com estilo de vida e drogas para reduzir o colesterol, o que já foi feito. Mas o que acontece depois?

A ideia era pegar nas células que tinham sido afetadas e regenerá-las. Uma coisa que já se pensava há muito, muito tempo. E já se trabalhava com animais que conseguem regenerar o coração completamente como o axolote e os peixes. Podemos cortar uma parte do coração dos peixes e ele regenera totalmente. Há animais que conseguem regenerar tecidos, mas nós não conseguimos. E a pergunta sempre foi: “Será que os mamíferos podem fazer o mesmo?” Há pessoas a fazer investigação muito interessante e intelectualmente estimulante, mas no final a pergunta é: “Então e os humanos?” “Isto é tudo bom de saber, mas o que importa?” Claro que nos importamos, mas: quão importante é para as pessoas?

Tinha um elemento no meu laboratório que fazia investigação em ataque cardíaco e que tinha desenvolvido técnicas de microcirurgia. Por isso fizemos a seguinte pergunta: “Será que o coração dos ratos é capaz de se regenerar?” Isto porque já tinham verificado que os ratos recém-nascidos tinham capacidade de fazer regenerar tecido cardíaco e a espinal medula depois de uma lesão. Este tipo tinha as técnicas de microcirurgia para provocarmos ataques cardíacos. Foi muito interessante: ratinhos pequenos, com corações pequenos, com vasos sanguíneos pequenos. Os dados que publicámos eram muito claros, se provocássemos um ataque cardíaco complexo, uma lesão complexa do coração, que feche completamente os vasos sanguíneos, víamos uma regeneração total ao fim de uma semana.

As pessoas agora usam este modelo para estudar a regeneração do coração, porque pela primeira vez foi possível mostrar que o coração dos mamíferos têm uma capacidade intrínseca de regeneração. A pergunta seguinte era se os humanos também conseguiriam fazê-lo. E tivemos conhecimento de um caso de um bebé humano que tinha tido um ataque cardíaco severo, uma situação muito rara. Mas dois meses depois o bebé teve alta com o coração completamente funcional. Acreditamos que é o primeiro caso documentado de que os humanos têm a capacidade intrínseca de reparar corações danificados.

"Este é o momento em que podemos realmente pôr os humanos no centro da investigação fundamental."

Mas isso aconteceu num bebé. Não terão as células dos adultos perdido esta capacidade?
Exatamente: quando crescemos isso deixa de acontecer. A questão agora é: “Podemos usar o modelo de rato para encontrar os caminhos moleculares?”. Há uma ou duas semanas, uma equipa norte-americana publicou um artigo na Nature onde mostrou que ligar uma das sequências de procedimentos moleculares permite ativar a regeneração. É algo que podemos aprender com os modelos que criámos e que agora são usados por outras pessoas. Mas ainda há um longo caminho a percorrer. Quem lê os artigos percebe que estão muito empolados, porque se se ler os pormenores percebe-se que a diferença é pequena. Por isso há ainda um longo caminho a percorrer até o conseguirmos usar. Se o conseguirmos usar.

Há alguma ligação entre o trabalho que faz no laboratório e os relógios biológicos que venceram o prémio Nobel da Medicina este ano?
Não. Mas as moscas-da-fruta [Drosophila melanogaster] são fixes, gosto delas. Fico muito satisfeito que o prémio deste ano tenha sido entregue a um trabalho realizado com Drosophila.

Porquê? Foi o primeiro modelo animal com o qual trabalhou?
Não. Na verdade o primeiro modelo animal com o qual trabalhei sabe qual foi? Galinha. Era um imunologista de galinhas. [risos]

Não é um modelo animal muito comum.
Eu sei, mas naquela altura [anos 1980] era bastante comum. Já não existem muitas pessoas a trabalhar com galinhas, mas naquela altura era importante para a imunologia. Por exemplo, o complexo principal de histocompatibilidade [conjunto de genes com papel no sistema imunitário] veio das experiências com galinhas nos anos 1960. Na Universidade de Innsbruck, havia um grande galinheiro. Fizemos transplantes, desenvolvimento de células T, de células B – B de Bursa de Fabricius, o local onde são fabricadas as células B das aves – [as células T e B, também chamadas de linfócitos T e B, são células do sistema imunitário], mas não tínhamos marcadores, não tínhamos anticorpos, não conseguíamos fazer modificações genéticas nas galinhas. Foi por isso que no final dos anos 1980, início dos anos 1990, toda a gente se virou para a genética de ratos. Havia células estaminais, segmentação de genes, boas ferramentas, gerações mais rápidas. As galinhas precisavam de gaiolas muito grandes, os machos não podiam ser colocados juntos porque são super agressivos, portanto não era tão fácil trabalhar com galinhas como era com ratos. Depois, entrei na genética de ratos e fui para Toronto. Só quando me mudei para Viena é que comecei a trabalhar com a mosca-da-fruta. Agora trabalho muito com genética em humanos e com células estaminais, com a capacidade de ler os genomas dos humanos associados a doenças como o cancro. Este é o momento em que podemos realmente pôr os humanos no centro da investigação fundamental.

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