Mais uma edição de "Diagnósticos Improváveis: O Caminho das Doenças Raras". Este é o segundo episódio em que vamos apostar em perceber a visão clínica e também os desafios na gestão de doenças raras. E para isso temos como convidado o professor doutor Patrício Aguiar. É professor e médico de medicina interna no Hospital de Santa Maria. Bem-vindo a este programa, a este podcast, "Diagnósticos Improváveis: O Caminho das Doenças Raras". Professor doutor. Doutor, como é que quer que eu o trate? Ou por Patrício, simplesmente?

Pode ser apenas por Patrício.

Então, Patrício, não garanto que não me vá fugir a boca para o doutor, mas ainda assim fica esta abertura. Em primeiro lugar, gostava de lhe perguntar qual é a grande diferença na abordagem, no diagnóstico e também no tratamento entre uma doença rara e uma doença mais prevalente?

Existem vários desafios que ocorrem, principalmente na altura do diagnóstico. Vamos centrar-nos primeiro no diagnóstico e depois vamos à temática do tratamento, que é um bocadinho diferente. Do ponto de vista da abordagem de diagnóstico, o maior desafio prende-se com a dificuldade em os médicos conhecerem as doenças. Existem muitas doenças raras, existem cerca de 8 mil doenças raras atualmente, e todos os dias são identificadas novas doenças raras, porque do ponto de vista das técnicas que temos hoje em dia para diagnóstico, técnicas de sequenciação gênica, evoluíram muito. Portanto, nós identificamos novas doenças todos os anos. E, portanto, os doentes com doenças raras não têm escrito na testa que têm uma doença rara. Eles têm um conjunto de manifestações clínicas que podem ser mais ou menos específicas dessa doença, mas na maior parte das vezes são pouco específicas, ou seja, são manifestações clínicas que também aparecem em doenças muito mais comuns. E às vezes, quando um doente se apresenta com um conjunto, uma constelação de manifestações clínicas que um médico com conhecimento geral vai tentar identificar diagnósticos possíveis para essa condição clínica. No entanto, depois de serem percorridas todas as situações clínicas mais frequentes, ficam doenças que muitas vezes não são do conhecimento do médico geral e, portanto, a partir daí o médico que até pode pensar: "Se calhar tenho esta hipótese de diagnóstico, mas eu nem sei como é que se diagnostica", porque os métodos de diagnóstico, muitas vezes, como cerca de 80% das doenças raras são genéticas, implicam ou sequenciações genéticas, ou determinações de atividades enzimáticas ou outros metabólitos que só se fazem em laboratórios que não são convencionais, o próprio médico nem sabe como é que se faz o diagnóstico.

Mas não há especialistas em doenças raras.

Não. Exatamente, não existe nenhum especialista em doenças raras, porque, como pode imaginar, se temos 8 mil doenças raras, ninguém tem conhecimentos suficientes sobre 8 mil doenças raras em simultâneo.

Nem o Doctor House?

Não. Eu que sou médico de medicina interna e o Doctor House tem a mesma especialidade, que é médico de medicina interna, nem nós que somos uma sociedade de muitos diagnósticos conseguimos identificar 8 mil doenças diferentes, até porque elas têm manifestações muito diversas. O que nós temos hoje em dia é que dentro das doenças raras existem doenças tão diversas como cancro raro, doença cardiovascular rara ou doença cardíaca rara. Existem as nossas doenças hereditárias do metabolismo, que é a área em que eu trabalho especificamente. Existem doenças endocrinológicas raras, ou seja, existem doenças de muitos órgãos e sistemas diferentes e, portanto, acabamos por ter pessoas que estão mais dedicadas a uma área. Eu, por exemplo, sou médico de medicina interna e faço parte de um centro de referência de doenças hereditárias do metabolismo. Doenças hereditárias do metabolismo são um conjunto de cerca de 800 doenças, todas elas raras.

E todas elas genéticas?

As doenças hereditárias do metabolismo, por definição, são hereditárias, ou seja, são genéticas, por definição. São erros que nós temos nos nossos genes, que codificam normalmente enzimas ou outras proteínas que entram no metabolismo do organismo, o metabolismo, por exemplo, dos hidratos de carbono, por exemplo, dos açúcares, das gorduras, da energia. E isso é que nós chamamos de doenças hereditárias do metabolismo.

E sendo elas genéticas, manifestam-se todas em crianças, em idades mais jovens ou há algumas que depois se manifestam só mais tarde?

Nós antigamente pensávamos que a maior parte destas doenças se manifestavam em idade pediátrica, principalmente as nossas doenças hereditárias do metabolismo, restringindo aqui ao grupo que eu estou mais especializado. Por quê? Porque nós não tínhamos tantas técnicas para diagnosticar e, portanto, nós sabíamos que os quadros clínicos estavam descritos nos livros de pediatria, que eram quadros clínicos muito graves, algumas delas até mortais, em idade bastante precoce. No entanto, à medida que as técnicas de diagnóstico foram melhorando, o que aconteceu? Nós sequenciamos muito mais genes. Quando não sabemos o que é que um doente tem, hoje em dia faz-se exomas clínicos, ou seja, sequenciamos o genoma inteiro do doente para ver que doenças é que identificamos e começamos a perceber que essas doenças tinham aquilo que nós chamamos de um espectro fenotípico. O que isso significa? O espectro de manifestações clínicas vai desde as formas muito graves, até formas muito ligeiras, que antigamente nem eram reconhecidas. Até podemos ser portadores de genes alterados e nunca termos uma única manifestação ao longo da vida, porque tínhamos o espectro menos grave desta doença. E, portanto, ao contrário de antigamente, que nós achávamos que a maior parte dos doentes eram diagnosticados na pediatria, especificamente na área onde eu trabalho, doenças hereditárias do metabolismo, ainda temos muitos doentes que são diagnosticados na pediatria, mas especificamente nas doenças que eu medico mais, que são doenças de lisossomal de sobrecarga, que são um subgrupo de 70 doenças, a maior parte dos doentes hoje em dia são adultos. E diagnosticados na idade adulta, portanto, muito diferente do que era uns anos atrás.

Vou aqui recentrar um bocadinho na pergunta que tinha feito inicialmente. Já falámos na abordagem ao diagnóstico e em relação ao tratamento das doenças raras, quais é que são as principais diferenças em relação às doenças mais prevalentes?

Os tratamentos para as doenças raras, sendo que a maior parte delas são genéticas, a maior parte não tem um tratamento específico dirigido. Ou seja, para as cerca de 8 mil doenças raras que existem, apenas pouco mais de 100 Cerca de 500 têm tratamento. E mesmo assim, estas 500 que têm tratamento, estes tratamentos surgiram nas últimas duas décadas.

Mas é possível a administração de medicação para mitigação de sintomas?

Exatamente. Eu estava a falar da terapêutica específica da doença, e depois temos a terapia de suporte, que são dois aspetos complementares, mas que são formas diferentes de tratar o doente. Se estivermos a falar da terapia específica da doença, nós temos só para cerca de 500 destas doenças. Há uns anos atrás, tínhamos muito menos. Ou seja, a forma como tem evoluído a descoberta de novos tratamentos tem sido excepcional. O aparecimento de novas terapêuticas e aprovações tem sido muito mais rápido do que há 30 anos. Por quê? Porque temos um desígnio da Comunidade Europeia, da União Europeia, com o intuito de melhorar o tratamento e o acesso destes doentes aos melhores tratamentos possíveis. Isto não é só verdade na Europa, mas também nos Estados Unidos da América, em que as próprias agências de medicamento, e falamos da FDA nos Estados Unidos, ou da Agência Europeia de Medicamento na Europa, têm acessos preferenciais para medicamentos específicos para doenças raras.

Era também por aí que queria ir. Em Portugal, existem mecanismos de salvaguarda do acesso aos doentes, não só à parte do diagnóstico, como também aos melhores tratamentos?

Sim, felizmente, Portugal, do ponto de vista diagnóstico, sempre fomos um país relativamente exemplar em doenças raras. Isto não é só verdade para a área onde eu trabalho, doenças genéticas do metabolismo, mas para a realidade geral. O nosso sistema de saúde, enquanto sistema de saúde universal e público, contempla a realização de testes genéticos sem que haja grande obstaculização do ponto de vista do próprio sistema, desde que enquadrado no contexto dos centros de referência, das áreas de especialização que existem atualmente no Sistema Nacional de Saúde.

E mesmo ao nível das despesas que as famílias e os doentes terão que incorrer, estará tudo comparticipado ou ainda não?

Do ponto de vista diagnóstico em si, sim. Infelizmente, do ponto de vista daquilo que chamamos o suporte e o apoio social e suporte social às famílias, é que nós temos um caminho maior a percorrer, porque nós temos um sistema de saúde que até é bastante sólido, independendo das dificuldades por que tem passado, mas o sistema de suporte social às vezes não acompanha aquilo que nós gostaríamos para estes doentes que têm algumas limitações. Mas voltando aqui ao ponto de vista do diagnóstico, nós também temos uma história em Portugal que nos ajuda a sermos, se calhar, melhores que a maioria dos nossos parceiros europeus no diagnóstico destas doenças. Se nos centrarmos aqui nas doenças genéticas do metabolismo, nós tivemos um laboratório centrado no Centro de Genética Médica, que faz atualmente parte do Hospital de Santo António, no Porto, que desde há 40 anos tem uma unidade de enzimologia clínica, o que é excepcional. Se pensarmos que estas doenças todas têm descrições muito recentes, nós já desde há 40 anos temos um laboratório nacional que nos ajuda a diagnosticar doentes com métodos de referência internacionais, com ótimos investigadores e com ótimas técnicas, isto é possível. Também, por outro lado, temos um ótimo rastreio neonatal, que está baseado no Instituto Nacional Ricardo Jorge, que tem uma cobertura melhor ou excepcional, mesmo comparado com os outros países da União Europeia, e que diagnostica um conjunto de doenças que atualmente é bastante elevado, superior a duas dezenas.

Através do teste do pezinho?

Exatamente, através do teste do pezinho, que nós estamos a diagnosticar muitas dessas doenças que são raras. E portanto, temos alguma sorte em Portugal, temos laboratórios com experiência no diagnóstico. E isso fez com que, durante muitos anos, nós tivéssemos até taxas de diagnóstico superiores aos outros países europeus. Algumas das doenças com que eu lido, nós temos prevalências em Portugal que são maiores que no resto da Europa. Não é porque eu acho que nós tínhamos mais doentes, é simplesmente porque nós os diagnosticamos, porque temos bons laboratórios para o fazer e com muita experiência, laboratórios internacionalmente reconhecidos. Do ponto de vista de tratamento, felizmente, também acho que nós temos alguma sorte em Portugal, e eu conheço bem a realidade dos outros países europeus. Como temos a rede, pelo menos na minha área, de doenças genéticas do metabolismo, que está toda montada no Sistema Nacional de Saúde, porque são centros de referência, e todos os centros de referência portugueses são do Sistema Nacional de Saúde, que são cinco para doenças genéticas do metabolismo e um para doenças lisossomais de sobrecarga, mas são seis no total. E estes centros de referência têm a capacidade de gerir tratamentos, poder incluir também os doentes, não só nas terapêuticas que estão aprovadas, mas também temos algumas propostas de ensaios clínicos em Portugal para terapêuticas novas e inovadoras, e temos vários doentes que participam em ensaios clínicos internacionais para doenças que ainda não existem tratamentos. E, por outro lado, também temos acesso de forma gratuita dos doentes a estas terapêuticas, que são muito onerosas do ponto de vista se fossem custeadas pelos próprios doentes.

E existe um encaminhamento dentro do próprio Sistema Nacional de Saúde para o acompanhamento, não só no diagnóstico, mas depois também no tratamento ou na mitigação dos sintomas destas doenças raras? Existe um acompanhamento ou é necessário um grande trabalho por parte e uma pesquisa grande por parte não só de quem tem as doenças, mas também das famílias?

Ou seja, pensando na nossa realidade prática e na realidade que está legislada, nós temos uma legislação muito boa em Portugal, criou os centros de referência de doenças genéticas do metabolismo em 2016 e que delineia perfeitamente qual é que é o percurso do doente, por quem é que ele deve ser tratado, onde é que ele deve ser seguido, por quem é que deve ser referenciado e quem são os centros afiliados que acompanham estes centros de referência. E nós temos uma organização ao nível daquilo que eu conheço muito bem, que é a realidade inglesa, onde eu estive a fazer investigação nesta área. No entanto, do ponto de vista prático, acho que ainda nós temos algumas dificuldades do ponto de vista de referenciação. Ou seja, os centros de referência em Portugal estão implementados, são bons a tratar os doentes, são bons a diagnosticar os doentes, mas nem sempre a acessibilidade aos centros de referência É perfeita, porque nós ainda não temos, se calhar, a estrutura dentro do sistema de saúde para que esta referenciação seja muito rápida e que toda a gente saiba: "Esta doença é para aqui". Obviamente que nós temos os que vêm do rastreio neonatal, ou seja, do teste do pezinho, esses estão todos identificados e são seguidos nos centros de referência, de certeza absoluta, até porque quando há um teste do pezinho positivo, não sei se tem noção, o que acontece é que acontece um alerta, é alertado o centro de referência dessa área e a criança tem que ser observada no espaço, pode ser ao fim de semana, e tudo funciona bem. O problema é esta referenciação a partir dos outros hospitais ou dos centros de saúde, que ainda temos um percurso a percorrer, mas que eu acho que estamos a evoluir pelo bom sentido.

Fazendo um balanço, não só dos últimos 10 anos, de todos os mecanismos de diagnóstico, também de tratamento e também destes acompanhamentos, tem havido evolução? E havendo ainda um caminho a seguir e a fazer, o que importa fazer daqui para a frente?

Tem havido uma franca evolução. Se me reportar, eu comecei a trabalhar há 15 anos nesta área. Posso, se calhar, extrapolar a realidade prévia, porque conheço-a mais ou menos. Mas Portugal veio a se organizar do ponto de vista de criar centros de referência, ou seja, em 2013 foram criados centros de excelência em doenças lisossomais de sobrecarga, que é tal subgrupo dentro das doenças hereditárias do metabolismo, que eram três no país, mas já havia uma comissão que coordenava os doentes que estavam em tratamento em Portugal, porque há uma comissão de peritos em Portugal para esta área específica das doenças lisossomais de sobrecarga. Depois, em 2016, abrem os centros de referência, o concurso, e somos aprovados e todos os nossos centros de referência em doenças hereditárias do metabolismo fazem parte da rede europeia de referenciação, que nós chamamos ERNs, que há uma ERN só de doenças hereditárias do metabolismo e todos os centros portugueses fazem parte dessa rede de referenciação e de referência europeia. E nós caminhamos bem no sentido de cuidados especializados a estes doentes. Também caminhamos muito bem do ponto de vista diagnóstico. Por quê? Porque, como disse, os laboratórios têm muitos anos em Portugal e sempre auxiliaram no diagnóstico, mas fruto do aparecimento de novas terapêuticas, ter melhorado o conhecimento que os médicos gerais têm sobre a possibilidade destes doentes terem estas doenças, permitiu-se um aumento muito grande da acessibilidade ao diagnóstico. Isto fez com que aumentassem os diagnósticos e também acho que melhoramos muito no diagnóstico. Do ponto de vista terapêutica, sempre tivemos sorte em Portugal de sermos um país que o acesso a este tipo de terapêuticas tem sido relativamente simples, mesmo quando elas são novas, são importantes para o doente, têm sido utilizadas. Aquilo que nós temos que melhorar é na relação entre o sistema de saúde e fora do sistema de saúde, o sistema de cuidados, entre aspas.

Só em relação aos doentes ou também em relação à estrutura de apoio familiar?

O que nós temos é centros de referência que são bons nos tratamentos que fazem do ponto de vista específico à doença, mas se eu tiver a falar sobre a tal terapêutica de suporte, que é aquilo que nós podemos oferecer a todos os doentes, mesmo aqueles que não têm uma terapêutica específica à doença, sem ainda falarmos no lado da pediatria, se calhar os apoios sociais tendem a ser superiores. Mas eu que sou médico de adultos e que trabalho exclusivamente com adultos, torna-se difícil às vezes ter uma doença rara em Portugal, não pelos cuidados médicos em si, mas pelo suporte social que as pessoas precisam.

Até porque muitas vezes são doenças que impedem os doentes de exercer atividades profissionais e até de estarem disponíveis socialmente.

Exatamente. Se nós pensarmos que 50% das doenças raras têm envolvimento neurológico. Envolvimento neurológico condiciona, se for falado atraso cognitivo, na grande maioria das vezes. Claro que estes doentes mais graves que têm envolvimento neurológico, também são os que têm a esperança de vida mais baixa, na generalidade, e podem até não sobreviver, infelizmente, até ao final da idade pediátrica. Mas também existem muitos que sobrevivem, ou seja, pessoas que são dependentes e que não conseguem ter uma vida laboral, pelo menos normal. E o apoio aos cuidadores em Portugal, como é um aspeto sobejamente conhecido, ainda foi incipiente e ainda é algo incipiente até à data, embora tenham aparecido algumas iniciativas legislativas no sentido de melhorar o estatuto do cuidador que tem que cuidar desta criança ou deste adulto. No entanto, mesmo se falando num adulto que cognitivamente é normal, ele pode ter limitações físicas. Nós temos uns quantos doentes que não têm uma deambulação normal, deslocam-se em cadeira de rodas e que podiam ter trabalhos adaptados à sua situação. Mas tudo torna-se um pouco difícil, nem que seja às vezes arranjar uma cadeira de rodas, arranjar uma prótese auditiva a doentes que têm mais limitações, às vezes do ponto de vista económico. Por quê? Porque não conseguem trabalhar e os próprios cuidadores também, como o estatuto do cuidador não era um estatuto formal, era um trabalho como se não fosse remunerado, e isto leva a dificuldades económicas por parte das famílias. Eu acho que é aí que nós temos que dar um salto muito grande, é no suporte que podemos dar, nos cuidados de fisioterapia, terapia da fala, terapia ocupacional, que infelizmente ainda não temos o nível que eu gostaria que tivéssemos.

Voltando só um pouco atrás, o teste do pezinho é suficiente ou ainda há algum caminho a fazer na parte do diagnóstico?

Nós temos um teste do pezinho que é muito bom em Portugal, porque não sei se tem noção, os países europeus nem todos têm a nossa realidade. Há países onde, a título de exemplo, Itália. Itália é um país europeu como qualquer outro, desenvolvido, e o teste do pezinho em Itália não é igual em todas as regiões. Há regiões que podem testar só quatro doenças, outras regiões testam 10, outras testam 20, outras testam 30. Ou seja, há uma iniquidade do ponto de vista do acesso do recém-nascido. Enquanto em Portugal, o teste do pezinho é igual a todas as crianças que nascem. E nós temos um painel de doenças que é superior a 20, entre 20 e 30 atualmente. Cobre, se calhar, mais doenças que a maior parte dos países europeus. Claro que se pensarmos, estamos neste número de 20 e tal doenças e temos 8 mil doenças raras, ou mesmo 800 doenças hereditárias do metabolismo, é um número pequenino, mas nós também temos critérios específicos para incluir no teste do pezinho. Têm que ser doenças cuja intervenção precoce modifica o prognóstico, ou seja, há uma medida terapêutica que tem que ser feita ao recém-nascido e que vai permitir ter uma vida totalmente diferente do que se essa terapêutica não fosse instituída à nascença. E, portanto, existem critérios específicos para incluir no teste do pezinho. Mas há um percurso, mais do que diagnóstico, é de ensino médico, pedagogia médica, para criar maior capacidade de identificar os doentes que possam ter uma doença rara e referenciá-los para o sítio correto. E aí nós temos que caminhar, mas acho que temos feito um bom caminho e é só continuar a melhorar.

E para quem nos está a ouvir e não convive diariamente com este tipo de doenças, pedia-lhe que nos desse exemplos de doenças raras e também das principais implicações que têm na vida das pessoas que sofrem essas doenças, mas também na vida dos que os rodeiam. Quais é que são as principais implicações e de que tipo de doenças é que estamos a falar?

Existem muitas doenças que são raras. Há muitos tipos de câncer que são raros. Por exemplo, cânceres herdados geneticamente, muitos deles são raros, mas eu vou recentrar, se calhar, um pouco. Também há formas de cardiomiopatia que são raras, arritmias, causas da morte súbita, que até nós ouvimos falar mais sobejamente quando estamos a falar no desporto. Algumas delas são causadas por doenças raras, problemas de pessoas que têm defeitos nos canais cardíacos que levam o impulso elétrico, que são fatores de risco para a morte súbita.

E ainda há muitas delas que só se descobrem a posteriori, depois da morte das pessoas.

Sim, infelizmente, algumas delas diagnosticam-se numa família após a primeira morte súbita na família, porque não foi possível identificar mais cedo. Mas se eu me centrar aqui na minha área de doenças hereditárias do metabolismo, nós temos algum conjunto de doenças que se calhar são mais conhecidas da população, como a fenilcetonúria, que é uma doença que foi a primeira a estar no nosso teste do pezinho, é uma doença que é diagnosticada à nascença e que precisa que as crianças façam uma dieta específica, restrita em fenilalanina. Elas não podem comer proteína da natureza, têm que comer proteínas modificadas, porque se comerem a proteína da natureza, ela torna-se tóxica para o cérebro e as crianças ficam com atraso cognitivo muito grave. E, portanto, nós hoje em dia já não temos atraso cognitivo em crianças nascidas desde o início da década de 80 com fenilcetonúria, porque todas elas já fizeram a dieta correta e, portanto, têm um desenvolvimento cognitivo normalíssimo e são adultos.

E o leite materno também entra nessas limitações como proteína animal ou o leite materno é seguro?

Existem algumas doenças que as crianças também não podem ser amamentadas. Mas o teste do pezinho é uma questão à parte. Nós somos sinalizados e a partir desse momento, o recém-nascido começa uma dieta específica e isso permite-lhes mudar totalmente a vida. Estamos a falar de uma pessoa que iria ser cognitivamente impedida, ou seja, uma pessoa que nunca iria ter um coeficiente de inteligência normal e não iria aprender nada na escola, sequer. Pessoas que são perfeitamente normais, vão ter acutos superiores e ter uma vida ativa, perfeitamente normal. Isto é uma mudança, do ponto de vista de paradigma, excepcional.

Radical mesmo.

Se eu falar das minhas doenças mais específicas, eu digo essencialmente as doenças de lisossomas de sobrecarga. Há uma doença que se calhar tem um efeito típico em Portugal, que se chama doença de Fabry, porque nós temos um efeito fundador de uma variante genética desta doença no norte do país, na região de Guimarães. Portanto, temos uma prevalência muito superior, se calhar, a outros países e desenvolvemos bastante investigação até na área. O que ela implica de burden para o doente ou para a sociedade? Estamos a falar de uma doença muito menos grave. Os doentes, na maior parte, são diagnosticados na idade adulta, não têm atraso cognitivo, têm manifestações cardíacas e renais. Muito daquilo que é causado é pelos problemas da doença que vão acometer o doente a partir de uma determinada idade, que é uma doença cardíaca progressiva, doença renal progressiva, e depois o doente torna-se socialmente menos capaz, porque pode ficar hemodialisado, com insuficiência cardíaca grave, com fenómenos arritmogênicos, e isto pode ser grave do ponto de vista de produtividade. Mas se eu pensar noutras doenças com que eu lido também diariamente, como por exemplo as mucopolissacaridoses, estes doentes são doentes com deambulação reduzida, porque têm alterações esqueléticas, ou seja, do esqueleto, muito graves. Muitos deles andam de cadeira de rodas ou com muitas limitações físicas. Isto implica pro doente muitos aspectos que são difíceis, porque muitos destes doentes podem ser cognitivamente normais e têm muitas barreiras físicas ao seu dia a dia, como podem estudar, podem fazer o seu curso superior, podem trabalhar, mas limitado numa cadeira de rodas com dificuldades na sociedade ou no mercado de trabalho, isto é difícil. Isto vai gerar dentro da família situações em que às vezes temos um dos pais que acaba por estar mais dedicado ao cuidado e isto leva a menor capacidade do ponto de vista econômico e gera-se aquela situação de cuidador, que obviamente os pais cuidam muito bem dos seus filhos da melhor forma possível, mas que vai levar à exaustão do cuidador, à anulação da própria vida.

A médio e longo prazo, claro que sim.

A médio e longo prazo.

Estas doenças de que estávamos a falar ainda agora são sobretudo degenerativas, mas também existem doenças proliferativas? É assim que se chama? Proliferativas?

Nós podemos ter doenças-

Qual é que é a diferença? É por aí que queria também perceber, já que estamos a falar de doenças específicas.

Eu não consigo perceber muito bem o termo proliferativas, mas vou explicar porque a maior parte das doenças são degenerativas. A maior parte das doenças que nós estamos a falar Vou restringir-me às doenças genéticas do metabolismo. Temos um defeito no metabolismo e os defeitos no metabolismo traduzem-se por ausência de enzimas. O que é que eram as enzimas? Não sei se estão recordados da vossa biologia, são processos que fazem com que uma reação química ocorra, ou seja, transformam-se uma substância noutra substância. Se essa enzima não existe no nosso metabolismo, o que acontece? A substância que ia ser transformada começa a acumular-se nas células, e fica muito acumulada nas células. E essas substâncias podem ter efeitos tóxicos para as células, vão matá-las, acabar por elas morrerem. Noutra instância, os órgãos vão deixar de funcionar corretamente. E este processo de acumulação de substâncias vai levar àquilo que nós chamamos degenerescência. A degenerescência pode ser, por exemplo, neurodegenerescência. Se nós temos uma substância anormal que se acumula no cérebro, vai levar a que os neurónios comecem a ficar intoxicados e a funcionar mal e a taxa com que os neurónios morrem é muito superior à da população geral. E portanto, os neurónios estão a morrer. Nós chamamos uma doença degenerativa, em que o processo de neurodegenerescência vai levar à morte neuronal e portanto a incapacidades do ponto de vista neurológico no futuro. Se eu entendo por doenças proliferativas, eu quando falo proliferação, falo sempre doenças do lado oncológico, porque são doenças caracterizadas por células anormais, que são as células dos tumores, que proliferam muito rápido e que vão ultrapassar a capacidade das outras células que estão ao lado e vão acabar por matar as células à volta, porque os tumores crescem muito mais porque são proliferativos. Mas a maior parte das doenças, por exemplo, nas doenças hereditárias do metabolismo, são degenerativas e progressivas. E como podem imaginar, se nós temos uma substância que se acumula desde que a criança está in útero, o que vai acontecer é que a idade é o principal fator prognóstico. À medida que os anos vão passando, cada vez mais substância acumulada, mais os órgãos estão em falência e devagarinho eles vão degenerando e havendo uma degenerescência.

Estamos já a ficar sem tempo. Não queria terminar esta conversa sem antes perceberes quais são as principais oportunidades e os principais desafios para a investigação de doenças raras nos próximos tempos.

Vamos começar se calhar pelos desafios e depois vamos às oportunidades. Desafios. O principal desafio das doenças raras é o próprio conceito de doença rara. Se a doença é rara, temos doentes raros. Se temos doentes raros, temos pouco conhecimento sobre as doenças. É como eu explicava há bocadinho, nós antes achávamos que as doenças eram todas muito graves e depois fomos descobrindo ao longo do tempo que para a mesma doença podemos ter doentes muito graves e doentes menos graves. Se nós conhecemos mal a doença, é difícil investigá-la. Por exemplo, quero descobrir um novo tratamento para uma doença. A maior parte dos fármacos que são descobertos e que passam por um processo de envolvimento com ensaios pré-clínicos, em linhagens celulares, em modelos animais, e depois passam para a fase clínica, que tem as três fases, a fase um, a fase dois, a fase três, e depois é que podem ser aprovados como medicamentos. Pode imaginar que quando estamos a falar de doenças frequentes, como por exemplo, diabetes, nós estamos a incluir nos ensaios 10 mil, 20 mil doentes. E se estamos a falar de uma doença rara, há doenças para a qual nós hoje em dia temos tratamentos e que são conhecidos 200 doentes no mundo. Pode imaginar que é difícil desenhar investigação para novos tratamentos nestes doentes. Primeira coisa, porque para recrutar, temos que recrutar doentes no mundo inteiro, o que é muito dispendioso. Abrir um centro de investigação para recrutar um doente, abrir um centro de um ensaio clínico é algo que custa para uma companhia farmacêutica, é difícil custear, para incluir apenas um doente. É muito melhor se eu souber nesse centro incluir 100 doentes, porque está a estrutura montada para incluir muitos doentes.

Não tem que incluir a população total, apenas uma amostra.

Exato, uma amostra. Aqui estamos a abrir ensaios para muito poucos doentes e temos que ter muitos centros abertos no mundo, o que torna-se honoroso. Por outro lado, se nós conhecemos mal a história natural da doença e nós temos que utilizar um comparador, que é um tratamento com ausência de tratamento, nós tínhamos que conhecer muito bem a doença, que era para perceber como é que era a doença sem tratamento e percebermos se o tratamento é benéfico. Às vezes torna-se eticamente reprovável sujeitarmos os doentes a um placebo. Placebo é fazer o não tratamento, mas quando está num ensaio clínico, todos têm que fazer algo, que é como se fosse o fármaco, mas alguns estão a fazer um fármaco que é real, e outros que é um fármaco falso, mas é assim que se desenham ensaios clínicos, porque é assim que se aprovam os fármacos. Temos que provar a eficácia terapêutica. Imagine, é uma doença mortal até um ano de idade, isso torna-se eticamente incorreto fazer. Portanto, temos que conhecer bem a história natural para podermos comparar, porque todos os doentes têm que estar a ser tratados. Por outro lado, se nós conhecemos mal a história natural, temos que incluir poucos doentes, temos que encontrar desenhos de ensaios alternativos, porque antigamente o desenho convencional é submeter um doente ao tratamento, um grupo ao tratamento e outro não submeter ao tratamento, e aí vamos ver o resultado ao fim de algum tempo. Só que aqui vamos ter que arranjar desenhos alternativos, como o próprio doente tem que estar um período em placebo, outro período em tratamento, porque não é possível criar outra forma. E depois estas doenças são muito lentamente progressivas. Se eu vos disse que estes processos de neurodegenerescência e os doentes chegam à idade adulta, estamos a falar de histórias naturais de 20, 30, 40 anos. A história da doença às vezes tem esses anos todos. E nós queremos ver o efeito do tratamento em 12 meses, porque não se pode manter ensaios clínicos ad eternum, são muito caros de manter.

Muitos desafios aqui. Tenho que lhe pedir para passarmos para as oportunidades.

Vamos às oportunidades. A grande oportunidade é que, felizmente, nós temos na Europa uma União Europeia que nos diz que nós temos que saber mais de doenças raras e temos que ter melhores tratamentos. E, portanto, o desígnio de investigar, criar centros de referência, criar redes de referenciação, tem sido um dos grandes desígnios da própria União Europeia. E tem havido oportunidades de financiamento, não só da própria União Europeia, mas como de sociedades científicas, sociedades médicas para o apoio de investigação em doenças raras, muito superiores ao que tínhamos há 10, 20 anos. Isto é, a grande oportunidade que nós temos é podermos investigar para depois tratar melhor os doentes, porque existe, felizmente, mais financiamento.

E o caminho para o futuro será exatamente aproveitar essas oportunidades, não só na Europa, mas um pouco por todo o mundo. Estivemos à conversa com o professor doutor Patrício Aguiar, é professor e médico de medicina interna no Hospital de Santa Maria. Esteve aqui a darmos a visão clínica e também dos desafios na gestão de doenças raras. Fica por aqui mais um episódio do "Diagnósticos Improváveis: o caminho das doenças raras" com o apoio da Takeda Portugal.