Olá, bem-vindos à aula prática do projeto Mentes Brilhantes, uma iniciativa do Observador sobre investigação científica de ponta. Nestas aulas práticas, falamos habitualmente com cientistas e investigadores que têm currículos diferentes, experiências diferentes, mas que trabalham sobre um mesmo tema. O tema que une os três especialistas convidados de hoje é o envelhecimento, mais concretamente, reverter os sinais do envelhecimento em nome da saúde e do bem-estar. Eu sou o Paulo Farinha e vou conduzir uma conversa, que estamos a gravar em vídeo e também em áudio, em podcast, e ficará disponível em podcast e na antena da Rádio Observador. Vou conversar com Miguel Seabra, investigador da Faculdade de Medicina da Universidade Nova, licenciado em Medicina e com doutoramento em Bioquímica e Biologia Molecular. Falarei também com Pedro Sousa Vitor, investigador do Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes, da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, licenciado em Química Aplicada e com doutoramento em Biologia Celular. E Cláudio Franco, investigador do Catholica Biomedical Research Center, licenciado em Bioquímica e com doutoramento em Engenharia de Proteínas. Muito obrigado pela vossa disponibilidade. Cláudio, começo justamente por si, e começo com a mesma questão que lhe fiz há exatamente um ano, aproximadamente, em novembro de 2022, quando tivemos a oportunidade de conversar para uma entrevista para a Rádio Observador. Não sei se um ano depois terá uma resposta diferente, mas a pergunta é a mesma: fomos programados para envelhecer ou o processo evolutivo ainda não está aperfeiçoado, apesar destes milhares de anos que já vamos enquanto espécie?

É uma excelente questão e ainda não há resposta. Não vai ser a minha investigação que vai dar resposta a essa pergunta. Acho que é uma pergunta demasiado abrangente, que tende a envolver a investigação de muitas pessoas e muitos grupos de investigação, mas é algo que é fundamental. Será que isto faz parte do ser vivo, portanto, ser necessário o processo de envelhecimento e, neste caso, de morte, eventualmente, também, no final do processo de envelhecimento, para haver uma renovação da própria espécie? Senão, estaríamos estagnados no processo evolutivo.

O envelhecimento não é o tema da nossa aula prática de hoje. É o envelhecimento ou retardar os sinais desse envelhecimento, com vista a uma melhor saúde e mais qualidade de vida. Mas curiosamente, o envelhecimento não é a área de investigação principal dos últimos 20 anos da carreira do Cláudio, não é verdade?

De todo. É verdade que acabei por trabalhar em envelhecimento, como muitos temas que os investigadores acabam por trabalhar, pela curiosidade e por eventos que acontecem no laboratório, descobertas que nos levam a novas questões, e nós seguimos as questões mais interessantes e mais atuais. No meu caso, um projeto que tinha a ver com as células endoteliais e os vasos sanguíneos, como é que eles se formam. Descobrimos que manipulando esses vasos, levam ao envelhecimento acelerado dos modelos animais que estamos a usar. E daí foi a base da questão e a base da pergunta que depois submetemos ao financiamento à La Caixa, e que nos permitiu agora estar a desenvolver este trabalho.

Trabalho que foi, como diz muito bem, financiado pela Fundação La Caixa e é o projeto que tem atualmente em curso. Foi um achado, foi através de um achado que lá chegou. Já falaremos sobre essas células endoteliais. Pedro Sousa Vitor, obrigado pela sua disponibilidade também. Ao contrário do Cláudio, o envelhecimento, o estudo do envelhecimento, é a sua praia, passe a expressão.

Sim.

Na Unidade de Investigação em Envelhecimento e Reparação de Tecidos, com a investigadora Joana Neves, investiga o envelhecimento de células estaminais adultas e perda de capacidade regenerativa. É disso que estou a falar ou estou a dizer algum disparate?

É exatamente isso.

Pergunta básica para respostas simples para cientistas, mas para quem nos está a ver, talvez não tanto. É essa perda de capacidade que estas células, e já falaremos sobre elas, que explica que quanto mais velhos ficamos, mais dificuldade temos na regeneração de tecidos, mais dificuldades temos na cicatrização de uma ferida, por exemplo?

Por exemplo. Em todos os órgãos em que nós temos células estaminais adultas, não é comum a todos os órgãos, existem órgãos que não têm células estaminais adultas, mas no caso do músculo, da pele, como disse, intestino, outros órgãos que têm células estaminais. Sim, a perda de capacidade regenerativa é um dos fatores que leva a que nós perdemos a função, eventualmente, desses tecidos, exatamente porque eles se deterioram e não são renovados pelas suas células estaminais.

Falou, já introduziu o tema e agradeço-lhe por isso, dos músculos. Os músculos e as células estaminais nos músculos são a sua atual fonte ou o seu atual alvo de investigação, não é verdade?

Sim. O nosso objetivo, neste momento, é trabalhar com o músculo como um sistema museu, onde nós podemos testar a possibilidade de utilizar células estaminais para rejuvenescer um órgão. E o órgão que nós estamos a tentar rejuvenescer é o músculo. O músculo tem uma população por si própria de células estaminais. Essas células estaminais envelhecem, perdem sua capacidade regenerativa e não conseguem restaurar a função do músculo à medida que envelhecemos. Portanto, nós estamos a tentar perceber como é que este processo funciona, para que mais tarde possamos desenvolver terapias à base de células estaminais como forma de rejuvenescimento de vários órgãos.

Miguel Seabra, o olho, que é o órgão sobre o qual o Miguel Seabra trabalha, mais concretamente a mácula, e já falaremos exatamente do que se trata, é um órgão diferente dos músculos, mas é também um órgão sobre o qual o Miguel Seabra e a sua equipa estão a desenvolver investigação no sentido de minorar os efeitos que uma doença em particular pode ter sobre a nossa visão à medida que vamos envelhecendo, não é verdade?

É isso mesmo. A doença chama-se degenerescência macular e é a doença mais comum que leva à cegueira no mundo desenvolvido. É uma doença que é relacionada com a idade. Portanto, o fator de risco mais importante pra esta doença é a idade, e ela desenvolve-se em pessoas idosas e, portanto, está intimamente ligada ao processo de envelhecimento. Neste caso, um envelhecimento que é patológico, não é um envelhecimento normal, como estava a discutir na primeira pergunta. Neste caso, é um envelhecimento patológico, mas que tem como base alguns dos processos do envelhecimento normal, que por circunstâncias próprias daquele tecido, daquelas células, leva à doença em certas pessoas e a outras, não.

A degenerescência, e eu recordo-me, também já tivemos a oportunidade de conversar numa entrevista para a Rádio Observador, e já na altura tive que ler várias vezes esta palavra pra não me engasgar. A degenerescência macular da idade é, como dizia, o principal fator, nos estádios mais avançados da doença, de cegueira em população adulta, não é verdade?

Exatamente.

E por que ocorre mais no mundo dito ocidental ou civilizado? Porque noutras zonas do mundo há outros problemas maiores?

No resto do mundo, ainda há muita cegueira que pode ser evitada, como as cataratas, como cegueiras ligadas a parasitoses e outras causas, até as doenças refrativas. Ou seja, muita gente não tem sequer óculos, e ao não ter óculos, não consegue ter visão para ver. Portanto, tem havido um esforço enorme nos últimos 20, 30 anos nesses países, nomeadamente na Índia, que eu conheço melhor, e há instituições que estão a fazer um trabalho extraordinário. Obviamente que à medida que esses problemas, digamos, mais fáceis de resolver e que já foram resolvidos no mundo mais desenvolvido, à medida que isso for sendo resolvido, a degenerescência macular vai necessariamente aparecer na Índia também, e noutros países, como uma causa muito importante de cegueira.

Cláudio, voltando ao tema que nos falava e de que falávamos no início da nossa conversa. Quando falamos das células epiteliais e das características que essas células, perdão, endoteliais, e das características que essas células têm, que têm sido o seu objeto de estudo ao longo dos últimos anos, que descoberta foi essa, e há pouco falava do achado, que fez com uma proteína em particular, que sabemos que não poderá nomear, mas que já falaremos também sobre isso. Que descoberta foi essa que fez, que levou a esta mudança de rumo no seu percurso ou no seu objeto de estudo?

A descoberta que nós fizemos foi quando existe a perda de função desta proteína nas células endoteliais, que são as células que estão no interior dos vasos sanguíneos. Os modelos animais que nós usamos no laboratório envelhecem mais rapidamente do que o normal. Portanto, isto tudo indica que há uma função protetora desta proteína nas células endoteliais em específico.

Estas células, voltando um cadinho atrás, o que estas células têm de particular e por que são tão importantes no sistema vascular?

Elas são as células que organizam o sistema vascular, são as células que formam o sistema vascular e que fazem a interface entre o sangue e os tecidos. E isso é uma das questões relevantes neste tema, que é apaixonante e que tem a ver com o trabalho do Pedro Sousa Vitor, que sabe-se que se há uma partilha do sistema sanguíneo entre dois animais, um envelhecido e um jovem, há um rejuvenescimento do animal envelhecido. E isto sabe-se que provavelmente é através de fatores circulantes no sangue. E a célula endotelial é a célula que faz a barreira entre o sangue e a transmissão de informação entre o sangue e os tecidos. E como são células que estão Em todos os órgãos do nosso corpo humano.

Ao contrário do que se passa com as células estaminais, que só se encontram em alguns órgãos, estas encontramos em todos.

Em todos os órgãos e estão na proximidade de quase todas as células, porque são necessários os vasos sanguíneos para transmitir o oxigênio e os nutrientes a todas as células e para permitir a sua boa função. E não só isso, vai também mediar a comunicação entre a regulação sistemática, que através do sistema sanguíneo, hormonal e outras moléculas, e a comunicação com as células nos tecidos, por exemplo, as células do músculo esquelético. E, portanto, estas células estão localizadas de uma forma excecional para fazer esse controle da qualidade do órgão. E aliado a esta função, e aliado a uma descoberta de um investigador israelita, Eli Keshet, onde identificou que se conseguirmos manter os níveis de vascularização, portanto, uma das consequências do envelhecimento é a perda do número de vasos ou da densidade dos vasos por tecido. E se conseguirmos manter esta densidade, conseguimos prolongar a vida dos modelos animais. Portanto, tudo indica que uma intervenção a nível dos vasos sanguíneos, e nomeadamente das células endoteliais, é um bom mecanismo para prevenir o envelhecimento.

E o seu projeto de investigação pretende, Cláudio, se tudo correr bem e se as coisas avançarem como se espera, e naturalmente sabemos que em ciência, e em ciência fundamental, há muitas portas que se fecham e depois para uma série de outras que se vão abrindo. O objetivo será, a médio, longo prazo, testar moléculas que permitam prevenir o aparecimento de doenças ou isso estamos ainda a anos-luz de podermos vir a desenvolver esse tipo de investigação com base na ciência fundamental que o Cláudio está a desenvolver?

Eu não diria que estamos a anos-luz, e há vários investigadores no mundo, eu não sou o único neste tema, que estão ativamente a pesquisar como modular o sistema vascular para prevenir o envelhecimento e doenças associadas ao envelhecimento. Na minha investigação, em particular, pode ser rápido, pode ser lento, tudo depende das descobertas que iremos fazer. Nós temos interesse em saber quem controla esta proteína que regula a função das células endoteliais e o que é que esta proteína regula nas células endoteliais e nos tecidos para entender o sistema. E assim que entendermos o sistema, conseguimos manipulá-lo. É esse o objetivo. Portanto, eu diria médio, longo prazo, sem dúvida que haverá possibilidades. Mas há outros modelos de intervenção, que são liderados por outros grupos de investigação e que também têm diferentes áreas de intervenção e que podem também contribuir mais ou menos relativamente num espaço curto de tempo.

E não em anos-luz.

Não.

Pedro Sousa Vitor, tivemos a oportunidade de conversar, eu dizia há pouco que tinha conversado com o Cláudio Franco há um ano, na antena da Rádio Observador. Falamos em abril de 2021 e antes disso publicámos um artigo seu sobre o trabalho que está a desenvolver há precisamente três anos, aproximadamente, em setembro de 2020. Foi na altura o segundo artigo desta série Mentes Brilhantes, que já caminha para a centena de investigadores que já tivemos a oportunidade de entrevistar aqui no Observador. Nestes três anos, o que é que mudou desde então? Que novidades tem para nos contar em relação ao seu projeto em torno das células estaminais adultas?

Portanto, quando fizemos essa entrevista, nós tínhamos começado o laboratório há menos de um ano, aqui em Portugal. Nós já trabalhávamos no tópico antes, na Califórnia. Quando chegámos a Portugal, começámos a trabalhar neste tema e fomos financiados pela Caixa. Na altura, a nossa hipótese era que poderia haver uma componente de regulação imune da célula estaminal em envelhecimento que estava a contribuir para o seu envelhecimento. E foi nisso que estivemos a trabalhar durante todo este tempo. Entretanto, já chegámos a algumas conclusões. Esse trabalho já foi publicado em março deste ano, na revista Nature Aging. E o que nós descobrimos é que, de facto, existe uma componente de regulação imune da célula estaminal. Quando nós temos um dano muscular, nós temos uma resposta imune que envolve infiltração de vários tipos de células imunes, entre as quais macrófagos. Em envelhecimento, estes macrófagos estão alterados e essas alterações dos macrófagos eventualmente refletem-se no funcionamento da célula estaminal e, portanto, contribuem para a nossa perda de capacidade regenerativa. Nós estávamos a explorar uma molécula em particular chamada MAMP, que tem uma capacidade imunomoduladora, que nós já tínhamos mostrado antes que consegue exercer a sua função sobre macrófagos envelhecidos. E o que nós fizemos foi modular esta resposta imune ao envelhecimento e, ao modular a resposta imune ao envelhecimento, recuperar parte da capacidade regenerativa que perdemos de volta para níveis mais próximos da juventude. Neste caso, estamos a falar de modelos animais, estamos a falar de ratinhos.

Se bem percebi, perante isso, e os resultados foram publicados já em março deste ano, na Nature Aging. Se tudo correr bem e se as descobertas continuarem no bom sentido Poderemos trabalhar ou poderemos caminhar para que essa regeneração dos músculos ocorra de forma mais rápida e que os músculos mantenham a sua elasticidade, a sua força, durante mais tempo? E falando agora no caso concreto do ser humano e não em modelos animais, para que aos 70, 80 anos possamos ter a força de um jovem de 50? Estou a falar já em idades mais avançadas.

A aplicação agora dessas células estaminais pode envolver diferentes caminhos. Um dos caminhos é realmente melhorar a capacidade regenerativa e se calhar vai ser melhor visto quando nós temos lesões. À medida que envelhecemos, temos problemas em recuperar dessas lesões e isso pode ser melhorado, melhorando a capacidade regenerativa. Isso não tem só por si um efeito no rejuvenescimento do músculo em estado basal, o músculo homeostático, sem qualquer tipo de dano. Mas outro caminho que nós estamos a seguir é como é que nós podemos modelar tanto o sistema imune como a célula estaminal, para que mesmo sem lesão, mesmo na ausência de dano, consigamos rejuvenescer o músculo para que ganhemos outra vez, por exemplo, a força que perdemos à medida que envelhecemos. É uma condição que nós temos à medida que envelhecemos, perder força muscular e perder massa muscular. E isto seria uma forma de contrariar essa perda de massa e de força.

Miguel, quando falamos de, e eu tenho que consultar novamente a minha cava para dizer, degenerescência macular da idade, sendo a causa de cegueira mais comum em população idosa no mundo ocidental, em Portugal podemos estimar números de pessoas que são afetadas pela doença?

Não tenho presente exatamente os números, mas todos os dados estatísticos apontam que a degenerescência macular é três a quatro vezes mais comum do que todas as demências. Portanto, isto dá-lhe uma ideia da abrangência que tem. E obviamente, sendo ligada à idade, cada década aumenta o risco exponencialmente, mas são centenas de milhares de doentes em Portugal.

Miguel Seabra, sendo uma doença incurável, aquilo que a sua investigação pretende, se tudo correr bem, dar passos é no sentido de atrasar a progressão da doença?

Isso mesmo. Eu penso que é muito interessante este campo do envelhecimento. É um campo relativamente novo e que só nos últimos 10, 20 anos deu um grande passo em frente como um campo legitimado em si, dentro da ciência, em que se descobriram, de fato, mecanismos que são comuns ao envelhecimento de todas as células do organismo. Havendo doenças ligadas à idade, que são as doenças mais prevalentes, crônicas, que todos conhecemos, desde a arteriosclerose, às demências, doenças neurodegenerativas, à degenerescência macular e à diabetes, enfim, muitas outras doenças, este componente do envelhecimento celular é muito importante na patogênese destas doenças, ou seja, no início dos sintomas celulares que vão levar, eventualmente, à morte celular, perda de função do tecido. Portanto, parece-me que é muito interessante aqui é, para já, podermos haver algumas moléculas antiencenvelhecimento que possam ser usadas em muitas doenças crônicas, não só numa, e depois cada doença crônica terá fatores específicos que levam a que a doença progrida de uma certa forma, porque há fatores locais que levam a que isso, na retina, por exemplo, há fatores locais que são uma falta de degradação de lípidos e proteínas, que está a sobrecarregar aquelas células e que precisamos de trabalhar sobre isso. Portanto, nós temos várias maneiras de olhar para esta doença, respondendo diretamente à sua pergunta. Primeiro, olhamos para ela numa fase mais precoce, para que ela não avance para situações irreversíveis que sejam muito mais difíceis de recuperar. E isso é uma novidade no campo, porque muitas pessoas estão focadas nas partes terminais da doença e nós estamos a atuar numa fase anterior. Mas para atuar numa fase anterior, temos que perceber quais são as causas principais em que devemos atuar. E a nossa aposta é atuar nos mecanismos celulares que estão sobrecarregados nestas células.

Há uma acumulação de lixo celular.

Há uma acumulação de lixo celular. Portanto, estamos a trabalhar em moléculas que possam especificamente tentar Descarregar esse lixo e tratar do lixo, mas pensamos que também tratamentos anti envelhecimento mais genéricos, possam, por vários mecanismos que incluem também destruição de lixo, ser benéficos. Portanto, se calhar pode haver aqui combinações de tratamentos.

É curioso falar da questão dessas moléculas que podem reverter os sinais do envelhecimento, o que me leva a uma outra questão que gostava de lhe colocar, que é: há também moléculas que são desenvolvidas para determinada patologia, mas que, num termo utilizado em medicina chamado repurposing, creio que não estar a errar, permite uma utilização e uma indicação benéfica para outras patologias. É o caso aqui na degenerescência macular da idade, com um medicamento em particular para a esclerose múltipla, que o seu grupo descobriu que tem efeitos também na doença?

Exatamente. Este é um mecanismo que leva a um programa antioxidante. Portanto, as células estão a responder àquilo que se chama um estresse oxidativo, que é um fator comum ao envelhecimento celular, e estamos a utilizar esses mecanismos normais da célula, mas a empolá-los um pouco, quer dizer, ou seja, ativá-los mais do que eles estão ativados para podermos ter um efeito benéfico. Curiosamente, ao estarmos a atuar sobre mecanismos antioxidativos, estamos também a ajudar a destruir o lixo. Portanto, no fundo, muitos destes mecanismos estão ligados e temos é que ver como é que conseguimos atuar. No fundo, queremos mexer o nosso gato, não sabemos se vamos pela perna da frente, se vamos pelo rabo, mas o gato em si vai mexer.

E a ação que desenvolvemos por uma parte vai ter-

E a ação é benéfica. E é isso que estamos a apostar. Estamos a apostar nessas moléculas antioxidantes que vão, de facto-

Que foram desenvolvidas, neste caso, para a esclerose múltipla, mas que têm um efeito também-

Exatamente. Foram desenvolvidas para várias coisas, acabaram por ser comercialmente mais eficazes na esclerose múltipla.

Cláudio Franco, o Miguel Seabra falava de doenças que são mais comuns com o avançar da idade, neurodegenerativas, cardiovasculares, o próprio cancro ou alguns tipos de cancro. É uma discussão no meio científico, no meio acadêmico, esta de reverter os sinais do envelhecimento, não propriamente para que se viva mais, mas para que nos anos em que vivemos, e em que o ser humano vive, possa viver com mais qualidade de vida e menos suscetível a algumas doenças, como é o caso destas. Este é um tema comum e foco de atenção, e até do ponto de vista filosófico, vá lá, se posso colocar as questões assim, no meio acadêmico?

Acho que as duas vertentes são possíveis e vão ser interligadas. Portanto, prevenir qualquer mecanismo de prevenção da doença que esteja associada à idade, a idade ser um fator de risco para o desenvolvimento dessa doença, se conseguirmos encontrar mecanismos para prevenir essa doença, vai nos levar a ter uma melhor qualidade de vida e viver por mais longos anos. No meio científico, temos curiosidade para perceber o mecanismo em si do envelhecimento e prevenir o envelhecimento. É óbvio que qualquer cientista sonha com a fonte de juventude.

Com o elixir da eternidade.

Exatamente. E que vamos viver para sempre. Todos os magnatas, hoje em dia, existe muito investimento de várias personalidades extremamente ricas, que investem imenso dinheiro para encontrar mecanismos de prevenir a doença e prevenir a morte, até. Mas nós cientistas também temos a vertente provavelmente mais realista, de viver com melhor qualidade.

Não tanto viver mais, mas viver melhor.

Não é necessário viver 200 anos, 300 anos, mas viver 100 anos, mas com grande qualidade de vida, sem doenças, sem morbilidades, sem uma perda de mobilidade, sem perda de cognição. E chegar a um processo onde conseguimos viver 80, 90 anos perfeitamente saudáveis.

Portanto, não tanto o viver mais, mas o viver melhor, que é honesto.

Até que foi estimado, num artigo recente, que o nosso potencial de longevidade é por volta dos 150 anos. Há um limite físico, que foi mais ou menos calculado na base de várias estatísticas de pessoas com idade avançada, que, salvo erro, por volta dos 150 anos, é o nosso limite físico.

Portanto, a partir daí, com base nesse estudo em particular que refere, já não haveria regeneração possível.

Sim, exatamente. Não conseguiríamos viver mais do que isso.

Pedro Sousa Vitor, há bocado colocava-lhe uma questão do que é que mudou de há três anos para cá, no caso concreto da bolsa de pós-doutoramento que recebeu da Fundação "la Caixa" e os passos que foram dados nesse sentido. Se dentro de alguns anos, não vamos fazer futurologia, vivermos até aos 150 e se o seu projeto corresse bem, esta é aquela eterna questão que os investigadores gostam pouco de se comprometer com datas. Podemos aos 120 anos mudar a televisão? As televisões estão cada vez mais leves. Mudar o móvel da sala de sítio ou o sofá quando tivermos 120, 130 anos?

Este tipo de investigação está a avançar rápido, portanto, existe muito interesse, como o Cláudio estava a dizer, existe bastante investimento na área, internacionalmente, estamos a falar de investimento internacional na área, e portanto a investigação está a avançar rápido.

É um tema sobre o qual os laboratórios, havendo condições para isso, os modelos ou a possibilidade de fazer ciência translacional, portanto, com aplicação prática, este é um tema muito sumarento para a indústria farmacêutica?

Sem dúvida.

É talvez dos mais apetitosos, a palavra sumarenta, apetitosa, e agora pronto, se calhar não estou aqui a usar os adjetivos certos, mas se calhar é mesmo.

Mas há aqui um problema. É que o envelhecimento, neste momento, não é reconhecido pelas autoridades como uma doença e, portanto, não é possível fazer ensaios clínicos para o envelhecimento em si, o envelhecimento normal. E isso é uma coisa que os cientistas na área estão a tentar mudar para se poder de facto fazer aquilo que já se faz há bastantes anos em modelos animais, que é olhar para a longevidade com intervenções. Intervenções medicamentosas ou dietéticas, ou o que for.

Isso seria um passo que teria que ser dado pelo CDC nos Estados Unidos, pela Agência de Medicamento?

Isso seria um passo a nível governamental e global, até.

Para que passadas as fases de modelos animais e celulares.

Para que o envelhecimento possa ser considerado um target legítimo de ensaio clínico.

Sobre o qual depois possa haver ensaios clínicos e desenvolvimento de novas moléculas e novas terapêuticas. Miguel Seabra, Pedro Sousa Vitor, Cláudio Franco, eu quero agradecer a vossa disponibilidade para mais uma aula prática, hoje sobre o tema envelhecimento, tão particularmente interessante eventualmente para a indústria farmacêutica, mas sobretudo para o nosso bem-estar e para a nossa saúde e tudo o que isso pode significar dentro de uns anos. Foi mais uma aula prática do projeto Mentes Brilhantes, uma iniciativa do Observador sobre investigação científica de ponta. Esperemos que tenham gostado. Até à próxima.