Os cinco voluntários que foram hospitalizados em Rennes participavam num ensaio clínico de fase I, a primeira fase de testes em humanos. Os ensaios foram imediatamente suspensos e o potencial de esta molécula vir a ser um medicamento pode estar totalmente comprometido.

“Esta molécula está completamente morta”, disse Lívia Sousa, responsável pela área de ensaios clínicos da Unidade de Inovação e Desenvolvimento do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC). A não ser fique claro que não foi a molécula a causar o internamento dos voluntários e que se encontre o fator responsável por este problema.

Desde a investigação da molécula até à comercialização do medicamento passam vários anos, normalmente mais de 10, e em qualquer ponto, mesmo depois de o fármaco já estar a ser comercializado, o teste pode ser interrompido ou o medicamento retirado do mercado. O Observador explica-lhe de forma simples como se processam os ensaios clínicos.

“[Os ensaios clínicos são] qualquer investigação conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou os outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos experimentais, ou identificar os efeitos indesejáveis de um ou mais medicamentos experimentais, ou a analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação de um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respetiva segurança ou eficácia”, segundo a Lei n.º 21/2014, de 16 de abril, alterada pela Lei n.º 73/2015 de 27 de julho, citada no site do Infarmed.

Antes de se iniciarem os ensaios clínicos

Os cientistas começam por identificar um problema e procurar (ou desenhar) uma molécula que possa ajudar a tratá-lo ou a resolvê-lo. A investigação começa por ser feita em laboratório, por exemplo em células ou tecidos in vitro (como numa caixa de petri) e depois pode ser testada em cobaias, como ratinhos – são os ensaios pré-clínicos.

Quando a análise de determinados marcadores para uma doença (ou para uma condição) demonstram o benefício da molécula, a instituição submete um pedido de ensaio clínico à Agência Europeia do Medicamento (EMA), explica Lívia Sousa, neurologista e especialista em farmacologia. Incluídos nesta supervisão, análise e auditorias podem estar incluídos técnicos da Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde (Infarmed).

Mesmo quando a molécula é autorizada a avançar para ensaios clínicos, os ensaios pré-clínicos mantém-se em paralelo, diz a médica. Desta forma é possível avaliar efeitos de longo prazo em laboratório.

No final de cada fase, os resultados dos ensaios clínicos são submetidos à avaliação pela EMA, mas as auditorias podem acontecer mesmo durante os ensaios.

Fase I: será que é seguro?

A primeira fase dos ensaios clínicos pretende identificar quais os efeitos adversos ou secundários e que doses são toleradas pelo organismo – sabendo à partida que dose foi tolerada nos modelos animais.

Nos ensaios de fase I participam voluntários saudáveis porque o objetivo é apenas testar a segurança. Podem ser recrutadas 60 a 90 pessoas, que são divididas em grupos. Cada grupo é sujeito à molécula num único momento (que podem ser vários dias), mas grupos diferentes podem ser sujeitos a dosagens diferentes da molécula para perceber a partir de que concentração começam a aparecer os efeitos indesejados.

Os voluntários são vigiados durante todo o dia: são feitos inquéritos sobre os sintomas, vários exames médicos e análises de sangue a cada hora, por exemplo. Desta forma é possível perceber qual a dose tolerada e qual a relação da dosagem com os efeitos secundários.

Em todas as fases do ensaio clínico, os efeitos adversos estarão constantemente a ser registados e avaliados e podem levar ao cancelamento do ensaio.

Fase II: qual a melhor dose?

Depois de se demonstrar que a molécula é segura, é preciso mostrar que ela é útil, ou seja, que tem efeito sobre os doentes que têm a doença que a molécula pretende tratar. Para isso é fundamental conhecer a dose ideal, ou seja, a quantidade da molécula necessária para que o medicamento seja eficaz. Quantidades superiores ou inferiores podem revelar toxicidade ou ineficácia terapêutica.

O número de voluntários é variável, normalmente acima de 250, mas a diferença em relação à fase I é que todos os participantes na fase II (e da fase III) são doentes.

Fase III: é mesmo útil?

Esta é uma fase mais alargada do ensaio, com centenas ou milhares de doentes a participarem voluntariamente no estudo e a chegar a muito mais centros. Além de se testar se a molécula é segura e eficaz para tratar a doença, também é preciso demonstrar que é tão ou mais eficaz (e tão ou mais benéfica) que os medicamentos ou tratamentos já existentes.

“Se a molécula não se mostrar muito útil, o ensaio é cancelado. Mas caso se mostre muito útil, pode ser encurtado”, refere Lívia Sousa.

O investigador tem de perceber se os benefícios são maiores do que o risco, por isso é que normalmente são os doentes no estado mais avançado da doença que são sujeitos aos ensaios clínicos. Mas, às vezes, a doença já é tão grave que o medicamento não funciona, nota a médica. Nesses casos, depois de demonstrado que a molécula é segura, pode ser testada em doentes com uma situação menos grave.

Se tudo correr bem nesta fase, é feito um pedido às autoridades para que a molécula possa ser comercializada sob a forma de medicamento – e só então terá um nome comercial. Enquanto a farmacêutica não vê a molécula aprovada – o que pode demorar cerca de um ano – pode continuar os ensaios clínicos – chamada de fase IIIb. Nesta fase o laboratório propõe a outros centros que usem a molécula e continua a acumular informação.

Fase IV: continuar a investigar mesmo depois de estar à venda

Se em alguma fase, mesmo depois de o medicamento já estar à venda, se mostrar que o mesmo tem efeitos adversos graves – e que estes não se devem a uma condição particular do indivíduo -, o medicamento pode ser retirado do mercado.

Idealmente, o laboratório deve seguir os doentes que estejam a fazer tratamentos e continuar a recolher informação. Nesta fase da investigação, o laboratório pode continuar a ceder o medicamento gratuitamente e a recolher os dados, ou simplesmente recolher os dados dos doentes que estão a usá-lo (e a comprá-lo).

O que ganham os voluntários com estes ensaios?

Os voluntários da fase I podem fazê-lo por puro altruísmo, enquanto os doentes da fase II e III têm acesso a fármacos inovadores numa fase precoce, que de outra forma poderiam nunca conseguir.

Mas os benefícios vão além disto. Os voluntários, saudáveis ou doentes, podem receber uma compensação pelos dias de trabalho perdidos – nos ensaios de fase I podem ser de uma semana, por exemplo -, pelos gastos com transportes e com alimentação. Lívia Sousa refere que em Portugal a participação é compensada, mas não incentivada (como acontece noutros países). “Não há bónus.”

Todos os participantes dos ensaios clínicos têm de conhecer a investigação, os benefícios e os riscos e assinar um consentimento informado – porque este tipo de investigação tem sempre riscos associados. Além disso, todos os participantes, em toda a investigação que seja feita em humanos, têm obrigatoriamente de ter um seguro que cubra qualquer problema que ocorra durante o ensaio.

Quem faz os ensaios clínicos?

Os centros que realizam ensaios de fase I são “altamente especializados”, reforça Lívia Sousa. Como se está a testar a segurança do medicamento, as equipas têm de estar reforçadas com várias especialidades, como médicos de medicina interna ou de cuidados intensivos. Os CHUC já têm um destes centros aprovados, mas ainda não está a funcionar porque precisa de organizar as equipas de profissionais, explica a médica. Em Portugal não existe nenhum centro de fase I a funcionar.

Já os de fase II e III são mais comuns, mas para entrarem em Portugal têm de ser aprovados pela EMA, na Europa, e depois pelo Infarmed. Depois têm de ser aprovados pelas direções dos hospitais e finalmente pelo médico – obrigatoriamente um especialista na área doença.

“Tenho de ver se estou interessada e se tenho algum doente para esse medicamento, perceber qual é o fármaco e se é útil para o meu doente”, refere a médica que lida frequentemente com ensaios clínicos.

Mas quem escolhe as instituições que vão receber o ensaio clínico são os promotores do ensaio – as farmacêuticas – e escolhem-nos com base no prestígio e credibilidade da instituição e do investigador.