Ouvir a palavra “cancro” assusta, mas quando, na mesma frase, se ouve também a palavra “metástases”, o medo ganha outra escala. Metástase é a forma de dizer que o cancro se espalhou e encontrou novas moradas no corpo e já não está num só lugar. E o medo que esse diagnóstico provoca é mais do que justificado: grande parte das histórias sobre cancro que não têm o final feliz que se desejava têm esse elemento em comum, a metastização.

“Somos bastante eficientes a tratar o cancro da mama em estádio inicial. Quando temos um tumor primário localizado, sem evidência de se ter espalhado para além da mama, a taxa de sobrevida relativa a cinco anos é 99%”, diz Ana Luísa Correia, investigadora da Fundação Champalimaud, onde dirige o grupo de investigação Dormência do Cancro e Imunidade. “Mas quando aparecem metástases noutros órgãos, há infelizmente vários fatores que contribuem para que sejam muito difíceis de tratar.”

Esta dificuldade surge, desde logo, porque a doença metastática é frequentemente diagnosticada numa fase muito avançada, já em múltiplas partes do corpo, e também porque estas metástases surgem de células que vêm do tumor primário e que conseguiram resistir aos tratamentos (nomeadamente a quimioterapia), o que as torna mais fortes. Por fim, muitos dos órgãos para onde o cancro da mama costuma disseminar — como o fígado, os pulmões e o cérebro — são vitais e de difícil acesso cirúrgico. “Essas são as três razões principais para a nossa ineficiência no tratamento das metástases”, resume a cientista.

Os números da Organização Mundial de Saúde (OMS) mostram que, em 2022, foram diagnosticados 2,3 milhões de casos de cancro de mama, tendo-se registado cerca de 670 mil mortes devido à doença. Mas os estudos também mostram que esta mortalidade se deve sobretudo às metástases.

Muitos trabalhos de investigação centram-se em como tratá-las mais eficazmente, mas a pergunta que assalta Ana Luísa todos os dias está a montante: como impedir que elas cheguem a formar-se. “Sabemos que há uma janela de tempo, que pode ser de meses, anos ou décadas, entre a manifestação do tumor primário na mama e a sua forma metastática. E é esta variabilidade que me fascina: porque é que algumas doentes têm metástases muito tempo depois e outras muito rapidamente após o diagnóstico do tumor inicial?”

Esperar para sobreviver

Alguns animais hibernam. Este sono longo de Inverno é uma estratégia que lhes permite reduzir drasticamente o gasto de energia durante períodos em que as condições ambientais são muito adversas para, assim, conseguirem sobreviver até à chegada da Primavera.

As sementes têm um mecanismo idêntico, a dormência. A semente está viva, mas não germina enquanto não reunir todas as condições favoráveis à sua sobrevivência. É este mecanismo que lhes permite controlar quando e onde vão crescer, aumentando as hipóteses de sucesso.

O cancro faz o mesmo. A pausa na progressão da doença acontece porque as células tumorais disseminadas entram em dormência até se adaptarem ao novo microambiente no órgão para onde se espalharam, e aí despertarem como metástases. Perceber exatamente como acontece esta transição é um dos grandes desafios da investigação em oncologia — e é o que Ana Luísa Correia ambiciona fazer.

Há duas perguntas centrais que orientam o trabalho da cientista: porque permanecem estas células em estado de dormência? E porque é que, em determinado momento, despertam e dão origem a uma metástase? “Acredito profundamente que a maioria dos tumores — se não todos — têm a capacidade de se espalhar para outras partes do corpo. O que acontece é que temos dificuldade em detetar essas células em fases muito iniciais e, frequentemente, o próprio organismo consegue mantê-las num estado de dormência.”

Destas premissas resultam duas conclusões. A primeira não é especialmente tranquilizadora: o facto de os exames complementares de diagnóstico não revelarem metástases não significa, necessariamente, que não existam já células dispersas com potencial para, mais tarde, originar doença metastática. A segunda é mais encorajadora: o nosso corpo, com frequência, consegue controlar essas células e mantê-las adormecidas.

Com o projeto DynaMet, financiado com 997 mil euros, em 2024, no Concurso CaixaResearch de Investigação em Saúde da Fundação “la Caixa”, Ana Luísa Correia, em consórcio com Neta Erez, da Universidade de Tel Aviv, em Israel, vai tentar perceber precisamente como é que o microambiente facilita ou inibe o desenvolvimento de metástases do cancro da mama nos dois órgãos mais comuns e mortais: o fígado e o osso.

De estudos anteriores, já foi possível perceber que, no caso das metástases hepáticas, as células NK (Natural Killer), ou células assassinas naturais — um tipo de glóbulo branco com um papel crucial na defesa do sistema imunitário — mantêm sob controlo as células tumorais que podem vir a iniciar metástases. “Se tivermos estas defesas em número suficiente no fígado, quando estas células tumorais chegam lá, são mantidas neste estádio de dormência. Portanto, se conseguirmos manter esta defesa alta dentro do fígado, conseguimos prevenir que a metástase aconteça.”

Até aqui, a investigação tem-se concentrado em encontrar formas de atacar e matar as metástases. A ideia de Ana Luísa é outra e muito inovadora: é manter estas células tumorais a dormir. “Se encontrarmos formas de prevenir que essas células tenham um ambiente favorável para crescer, podemos mantê-las sempre em dormência. A minha proposta é que olhemos para o cancro não numa perspetiva de tentativa de cura, mas como algo a transformar numa doença crónica, que possa ser gerida com muito menos mortalidade e mais qualidade de vida para o doente.”

Daqui a dois anos, no fim do projeto, a cientista espera ter conseguido compreender melhor, em modelos animais, o que é que acontece dentro do fígado e do osso durante a formação de metástases. “Se percebermos melhor a biologia desta transição, que mudanças é que acontecem nos órgãos quando estes acomodam células tumorais disseminadas, será fantástico. A cereja no topo do bolo será perceber se estas mudanças acontecem também em pacientes e se podem ser intervencionadas.” Para isso, um dos objetivos do projeto é analisar biópsias de metástases no fígado e no osso, de forma a verificar se as alterações observadas no modelo animal se repetem em doentes. Se isso se confirmar, será possível validar potenciais alvos terapêuticos.

Se podes fazer mais, faz

Durante a infância, em Lamego, Ana Luísa era daquelas miúdas que andava sempre atrás dos adultos a perguntar “Porquê?”. Era uma curiosidade muito centrada em como é que as coisas funcionam e essa foi uma inclinação que manteve vida fora. Anos depois, na altura de escolher um curso, optou por Biologia Aplicada, na Universidade do Minho, em Braga. “O que me atraiu verdadeiramente em Biologia Aplicada foi a possibilidade de usar o conhecimento científico para resolver problemas com benefício para a humanidade. No fundo, com a visão de aplicabilidade.”

No final do curso teve a cadeira de Oncobiologia, lecionada no IPO do Porto. “Foi a cadeira que procurei o curso inteiro. Nesse semestre tive realmente a certeza que era isso que queria fazer: estudar a doença e estudar como melhorar a qualidade de vida dos doentes que têm cancro.”

Em 2008 Ana Luísa ingressou no programa doutoral GABBA, da Universidade do Porto e, num simpósio, conheceu a cientista Mina Bissell, pioneira premiada no estudo do microambiente no cancro. “Sempre fui atrás daquilo que queria fazer e trabalhar com a Mina Bissell era o que queria desde o início do doutoramento.” Foram precisas muitas insistências, mas conseguiu e foi para o Lawrence Berkeley Lab, na Califórnia, nos Estados Unidos, onde estudou o papel do microambiente na invasão das células mamárias.

A investigadora admite que, de início, foi uma experiência assustadora. Até aí, à custa de muito trabalho, estava habituada a ser sempre a melhor: foi a melhor aluna da primária à secundária, na faculdade acabou a licenciatura com a melhor média do ano, entrou no altamente seletivo programa doutoral GABBA. “E, de repente, estava no topo do mundo, mas ali, era só mais uma: o laboratório tinha 35 pessoas e eram todos tão bons ou melhores do que eu.”

Passado esse choque inicial, sentiu-se ainda mais motivada para ganhar o seu espaço, provar o seu valor e ganhar o reconhecimento daqueles com quem trabalhava. “A experiência de ir para os Estados Unidos mudou a minha vida, tanto em termos científicos, como em termos pessoais. Cresceu em mim uma ambição ainda maior do que aquela que tinha. Percebi que realmente, quando sonhamos, conseguimos fazer coisas incríveis. Devo muito da cientista que sou hoje à Mina Bissell e a todas as pessoas do laboratório.”

Depois desta experiência, já muito certa do que queria fazer e dos recursos que procurava para isso, em 2014, iniciou o pós-doutoramento no laboratório de Mohamed Bentires-Alj, na Universidade de Basileia, na Suíça, já com grande liberdade científica e muitos recursos. Investigou mecanismos que controlam a progressão do cancro da mama, desde o estado dormente até ao metastático, em órgãos específicos, uma investigação que redefiniu ideias centrais sobre a dormência, inflamação e imunidade no cancro, culminando numa publicação na prestigiada revista Nature.

O regresso a Portugal aconteceu em 2021. Sendo portuguesa, não nega que acolheu com gosto a oportunidade, mas frisa que não foi só um projeto pessoal ou afetivo. “O projeto foi maior do que apenas voltar a Portugal, foi voltar com os recursos e a liberdade para trabalhar no que queria, na Fundação Champalimaud.” Mas não cede a romantismos: está bem onde está agora, mas se ou quando deixar de estar, mudará. “Um cientista tem sempre muita mobilidade. Gostaria muito de continuar a ter os recursos em Portugal para fazer ciência ao mais alto nível, mas se isso deixar de acontecer, terei de os procurar noutro sítio.”

Há uma ideia que toca muito a cientista de 40 anos: é preciso incentivar os mais jovens a ir atrás de boas oportunidades ou a agarrarem-nas quando surgem. A terem a ambição de ser excelentes naquilo que fazem, independentemente da área de estudo ou trabalho. “Foi uma mentalidade que a sociedade americana me deu e que valorizo muito: acreditarmos que podemos fazer mais e, se podemos fazer mais, então, devemos fazê-lo. Só temos uma vida e devemos pôr tudo de nós nesta vida que temos. Como dizia Fernando Pessoa, ‘Para ser grande, sê inteiro’. Esse é o meu lema de vida.”