Todos os cancros são diferentes. Sejam eles sólidos ou líquidos, mesmo até instalados no mesmo órgão, cada tumor tem propriedades únicas que dificultam a existência de um tratamento único para o eliminar do sistema e impedir a sua reincidência. Mas um dos maiores problemas na resposta imunitária é a “exaustão” dos glóbulos brancos especializados na deteção e combate aos tumores. Quando as armas utilizadas pelo nosso corpo não são produzidas ao mesmo ritmo da proliferação das células cancerígenas, é preciso um tratamento adicional.

E, nesse sentido, ao longo dos últimos anos, têm vindo a ser desenvolvidas uma série de abordagens para promover e intensificar a resposta imunitária através da produção destes linfócitos T nas regiões afetadas pelo tumor. Porém, todos os que têm apresentado resultados mais positivos estão limitados a tipos específicos de cancro, requerendo um tratamento personalizado e uma análise caso a caso para conseguir atingir algum tipo de progresso.

Agora, uma equipa de investigadores da Universidade da Pensilvânia, nos Estados Unidos da América, pode finalmente estar perto de responder à questão: “E se houvesse um tratamento universal para o cancro?”. Trata-se de uma nanopartícula cujo objetivo é impedir o tumor de inibir a resposta imunitária, potenciar a ação do próprio sistema e já obtiveram os primeiros resultados favoráveis numa fase ainda pré-clínica.

Vários tipos de cancro produzem uma molécula chamada IDO, que serve como imunossupressor e diminui os esforços do sistema imunitário para combater o tumor. Ao fim de uma longa exposição a esta molécula, os linfócitos T vão ficando gradualmente mais enfraquecidos e sem as capacidades para responder ao novo intruso naquela localização. E é a este nível, dentro das células cancerígenas, que a nanopartícula (LNP, lipid nanoparticle) atua no organismo.

Quando a LNP entra no local onde se instalou o tumor, bloqueia a ação da IDO e, quando acompanhada por uma molécula RNA mensageiro (mRNA) — que estimula a produção de proteínas que ativam o sistema imunitário — é capaz de “revitalizar” aqueles glóbulos brancos especializados. Assim, possibilita um combate direto do tumor sem precisar de análises extensas e ajustes específicos de paciente para paciente, como acontece numa grande maioria das opções terapêuticas atualmente em exploração.

Esta nanopartícula foi testada, nesta primeira etapa, em modelos animais de cancro colorretal, como explica ao Observador o primeiro autor do estudo agora publicado na revista Nature Nanotechnology. “O resultado foi bastante impressionante, mesmo da primeira vez que o testámos”, admite Michael Mitchell, referindo que na estreia da LNP, quando administrada neste modelo, o tumor foi “completamente varrido” pelo sistema imunitário. “Tivemos uma resposta completa, com uma taxa de sobrevivência de 100%”, acrescenta.

A “granada” que age como uma vacina dentro do tumor

“Dentro de um tumor sólido, os linfócitos T são como carros conduzidos com um pé no travão e quase sem combustível no depósito”, comparou Qiangqiang Shi, um dos responsáveis pelo estudo, num comunicado publicado esta quarta-feira. O objetivo desta nanopartícula é fazer com que “se tire o pé do travão e se encha o depósito ao mesmo tempo”.

Como refere ao Observador o investigador principal do laboratório na Universidade da Pensilvânia, esta metodologia surge numa altura em que as vacinas personalizadas de mRNA contra o cancro têm vindo a obter resultados promissores e “entusiasmantes”. Neste tipo de terapia, é retirada e analisada uma amostra do tumor e, a partir desta biopsia, conseguem extrair um alvo terapêutico para uma vacina totalmente única e personalizada que é injetada de volta no paciente, com base no próprio tumor que se alastrou no seu corpo. “Isto funciona para certos tipos de cancro, mas não vai funcionar para todos”, garante Michael Mitchell.

Foi com este pensamento que decidiram tentar criar uma espécie de “granada” contra o cancro. “As nanopartículas entram no organismo e basicamente destroem tantas células cancerígenas do tumor que o sistema imunitário consegue absorvê-las, produzindo os linfócitos T necessários para poder combater o cancro”, explica o investigador. Chamam-lhe uma “vacina in situ“, porque não a produzem fora do corpo, mas gera um efeito semelhante ao de uma vacina no local específico onde se encontra o tumor.

“Estamos a criar novos lípidos que são parte fármaco, outra parte sistema de entrega”, continua Michael Mitchell. A nanopartícula é injetada e, no seu exterior, transporta o tal medicamento que inibe a ação da molécula IDO — a proteína libertada pelo tumor que suprime a resposta imunitária. Mas, como explica o investigador norte-americano, este processo envolve “um novo tipo de química”. Na superfície desta criação existe uma espécie de ponte que estabelece a ligação entre o transportador (a nanopartícula) e o fármaco (o medicamento que tem como alvo a IDO).

Esta ponte é “biodegradável” apenas no ambiente intracelular, pelo que o fármaco só começa a atuar quando chega ao local de interesse que é, neste caso, o interior das células cancerígenas. Num tumor sólido, o enzima IDO é expresso em grandes quantidades, o que torna as células cancerígenas muito difíceis de combater. “É o que faz com que os linfócitos T, as habituais armas do sistema imunitário contra o cancro, fiquem extremamente exaustas”, refere o autor do estudo.

Por isso, neste sistema que montaram num laboratório na costa oriental dos Estados Unidos da América, para além de conseguirem inibir a atividade daquela molécula libertada pelo tumor, conseguiram integrar o mesmo processo que está inserido naquelas vacinas de mRNA que serviram de inspiração para começar o projeto. “Ao combinarmos o RNA mensageiro ao inibidor de IDO conseguimos, em simultâneo, reduzir a exaustão e aumentar a produção de linfócitos T. E, ao fazer isto, não estamos só a injetar uma vacina, estamos a criar uma resposta imunoterapêutica tão forte que estás a recriar o efeito da vacina no tumor em si”, afirma Michael Mitchell.

O sucesso instantâneo e a memória do sistema imunitário: quais são os próximos passos?

Quando fizeram o primeiro teste num modelo de cancro colorretal em ratinhos, “não estavam à espera que o mecanismo funcionasse tão bem”. A taxa de sobrevivência foi de 100% quando, nos casos em que o medicamento não era administrado, não excedia os 50%. “Funcionou tão bem que não tínhamos qualquer vestígio do tumor para histologia depois da aplicação”, contou ao Observador o investigador responsável pelo estudo publicado esta quarta-feira.

Nesta primeira etapa da investigação, a nanopartícula (LNP) aparece apenas ligada ao tal inibidor da IDO, um medicamento com base no composto indoximod. Porém, como cada caso é um caso, admitem que “este novo tipo de química” que desenvolveram também permite a “instalação” de diferentes fármacos nos lípidos que revestem a LNP. “Potencialmente poderíamos colocar diferentes combinações de medicamentos ao mesmo tempo, em combinação com o mRNA“, garante Michael Mitchell.

“Não é só um sistema de entrega de mRNA [como as vacinas], mas é também capaz de administrar diferentes medicamentos que vão complementar a terapia com o mRNA. E é por isso que estamos tão entusiasmados neste momento”, confessa.

E apesar de não haver ainda planos concretos em cima da mesa, o próximo passo é passar dos ensaios pré-clínicos para os ensaios clínicos. “Carl June, que desenvolveu uma das primeiras terapias aprovadas com recurso a células CAR T, está muito interessado em levar o nosso projeto para a clínica. Por isso, aquilo que queremos fazer primeiro é testar o mecanismo em tumores que nós chamamos imunologicamente frios”, explica o investigador em conversa com o Observador.

São os tumores com maior imunossupressão, onde se verifica uma maior inibição da resposta do sistema imunitário. “Se testarmos nos modelos mais desafiantes e correr bem, então podemos passar para os ensaios clínicos”, afirma. Naturalmente, refere Michael Mitchell, o próximo modelo a testar será de cancro da mama, por ser mais complexo que o já analisado. “Mas devo dizer que ninguém viu uma resposta como a nossa“, acrescenta.

“Depois de termos erradicado o tumor naqueles ratinhos, experimentámos reintroduzir as células cancerígenas numa parte diferente do corpo, mas sem voltar a injetar a terapia, para ver como é que o sistema imunitário reagia. E fomos capaz de mostrar que, mesmo sem uma segunda dose de LNP, o sistema consegue matar o tumor uma segunda vez”, conta, “entusiasmado”, o investigador. “Criámos uma resposta tão robusta que o sistema imunitário consegue lembrar-se do tumor”, indica ainda, mencionando que através de uma primeira injeção, conseguem dar as ferramentas ao sistema imunitário para conseguir “regular e matar” as células tumorais de forma autónoma.

A única barreira neste momento para o grupo de Michael Mitchell é o financiamento, que aponta para a situação atual nos Estados Unidos da América como um atraso na obtenção de novos fundos para continuar a investigação. E, por isso, não têm prazos definidos para ver o seu mecanismo a chegar de forma mais livre às pessoas, mas sonham com “um dia” vê-lo aprovado pela entidade reguladora de medicamentos no país e, mais tarde, no mundo.