Chamam-se células CAR T, são uma das maiores esperanças na ciência para o tratamento do cancro e um consórcio de investigadores portugueses está a trabalhar num contributo fulcral: perceber como estas células dos próprios doentes, modificadas em laboratório para reconhecer e atacar só as células cancerígenas, podem funcionar melhor. Em parceria com o Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto e a unidade de investigação UCIBIO da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade NOVA de Lisboa (NOVA FCT), a empresa de biotecnologia e medicina regenerativa Stemmatters lidera o consórcio CAR T Matters. Mas o que são estas células CAR T e como funcionam contra o cancro?

Tudo começa com as células T ou linfócitos T, um tipo de glóbulo branco cuja função é destruir células cancerígenas ou que tenham sido infetadas por qualquer tipo de vírus ou bactéria nociva. Através de modificações genéticas em laboratório, é possível fazer com que encontrem um determinado alvo terapêutico — a que se chama antigénio ou biomarcador — que esteja presente no tumor, mas que não seja identificado em qualquer outra célula saudável de forma a estas últimas saírem ilesas.

No início, são recolhidas células do doente com vista a uma análise compreensiva em busca destes biomarcadores, que são “sinais” no sangue, nos tecidos ou em qualquer parte do corpo afetada e que permitem saber mais sobre as características do tumor.

A partir daqui, passa a ser possível identificar os melhores alvos aonde dirigir os tratamentos com as células CAR T e, ao mesmo tempo, perceber que tipo de terapias podem ser administradas. Com a terapia CAR T, os tumores podem ser diretamente enfraquecidos, o que confere estabilidade ou até o fim dos sinais de doença dos pacientes.

“É um novo desafio em células T geneticamente manipuladas, para reconhecer determinados alvos no tumor”, explica a especialista em glicoimunologia e membro do grupo de investigação Paula Videira ao Observador. Neste preciso momento, Portugal ainda não tem a capacidade de produzir de forma autónoma este tipo de células, precisando de “ir buscar lá fora” para dar início à investigação. Contudo, ainda são precisas “formas de controlar melhor a ativação das células T”, ou seja, a resposta do sistema imunitário, continua a investigadora do UCIBIO. O objetivo é que essa resposta não seja “exacerbada”, “que também não é bom” — e “tentar ver moléculas que permitam perceber como controlar a atividade destes linfócitos”.

Equipa portuguesa quer diminuir toxicidade dos tratamentos

As células CAR T não são algo que “se possa guardar numa caixinha e vender na farmácia”, salienta Paula Videira. “Temos que ir buscar células T dos doentes, que são manipuladas geneticamente para ter um determinado recetor que vai reconhecer um determinado alvo no tumor”, acrescenta. Assim, o papel da equipa do UCIBIO é “identificar moléculas” que consigam melhorar esta terapia — “torná-la mais eficaz e com menos efeitos tóxicos”.

Esta é uma das maiores preocupações associadas a este tratamento com as células CAR T, esclarece a investigadora, indicando que antes de serem modificadas, servem “para matar outras células que estejam infetadas”. Neste projeto, o grupo vai “capacitá-las” para que reconheçam um antigénio (ou biomarcador) o mais específico possível para cumprir esse papel, vendo as possibilidades de “equilibrar a terapia para que seja eficaz”.

Uma grande dificuldade nesta investigação é a de obter biomarcadores que sejam amplos e representem uma grande porção da população que tem cancro. Por isso “neste projeto, estamos a começar um pouco por biomarcadores mais consensuais”, refere a especialista. Além disso, a “quantidade e qualidade” das células extraídas do doente também revelaram ser um desafio, uma vez que as células CAR T utilizadas para o tratamento “têm mesmo que ser do indivíduo, para evitar rejeição”, o que acaba por limitar a recolha.

O tratamento com células CAR T já foi aprovado em vários países para combater certos tipos de leucemias. O princípio é o mesmo: “identifica-se um antigénio, uma molécula que está nas células leucémicas e que não está nas outras e desenvolve-se a terapia”. “Sabemos, preto no branco, o que é a célula tumoral e o que não é“, refere a investigadora portuguesa, mencionando ao mesmo tempo a grande diferença relativamente aos restantes tipos de cancro. “Nos outros tipos de cancro, não temos esse marcador específico”.

Reforçando o objetivo do estudo, Paula Videira afirma que quando se olha para estas terapias, não se pode medir apenas a eficácia para debelar uma só patologia — “o doente precisa de ficar bem“. É importante que, além de tratamento para a condição atual, o doente fique também preparado para combater futuras infeções, uma vez que depois do aparecimento do tumor, o sistema imunitário fica muito exposto a outras ameaças e claro, a recidivas. Então, o consórcio propõe-se a criar alguma resistência nas células CAR T, de modo que a imunidade do doente seja fortalecida após o tratamento.

“É aqui que entramos neste mundo da terapia personalizada, em que de acordo com as características da doença, vai-se buscar a melhor terapia. Esta também não pode ser uma terapia que apenas elimine células tumorais, para isso bastaria a quimioterapia. O objetivo é criar alguma imunidade para proteger o doente a longo prazo, ou evitar progressão”, remata a investigadora, referindo ter como finalidade o desenvolvimento de uma opção que seja “melhor do que uma simples terapia de citotoxicidade”.

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Investigadores foram os primeiros em Portugal a provar eficácia das células CAR T

O atual grupo de cientistas do CAR T Matters foi o primeiro em Portugal a conseguir demonstrar em laboratório que as células CAR T funcionavam para um certo biomarcador, em 2018, sendo os autores do primeiro artigo português sobre o tema, publicado no Blood Cancer Journal.

O primeiro tratamento com células CAR T em crianças portuguesas foi em dezembro de 2022, levado a cabo pelo IPO de Lisboa. Neste caso específico, estas células foram administradas a uma criança que “se encontrava já na terceira recaída de uma leucemia linfoblástica aguda tipo B”.

No comunicado emitido em 2023, o IPO refere que os tratamentos anteriores que haviam sido utilizados no caso da doente “não conseguiram eliminar completamente as células tumorais, persistindo uma quantidade de doença residual que não permitia realizar um transplante de medula com garantias de sucesso”. Foi para casos como este que surgiu a oportunidade para se começar a introduzir esta forma de imunoterapia nos cuidados de saúde em Portugal.

A administração dos linfócitos alterados em laboratório é feita através de um processo que é semelhante ao de uma transfusão de sangue, em que são introduzidos na corrente sanguínea para se juntar às restantes células do sistema imunitário para responder à infeção. A particularidade destas CAR T, ao contrário dos restantes linfócitos T, é que incidem diretamente sobre as células cancerígenas. Seis meses depois desta iniciativa sem precedentes em Portugal, o IPO refere que a menina, após o tratamento, encontrava-se estável e sem sinais de doença.

Os resultados do primeiro ensaio clínico em humanos foram publicados em 2013, o que terá justificado o título de “Revelação do Ano” da revista Science, na categoria de imunoterapias no mesmo ano. Em 2017, a entidade reguladora de medicamentos e alimentação dos EUA, a FDA, autorizou a entrada em circulação desta forma de tratamento, mas apenas em casos de recaídas de leucemia linfoblástica aguda. Desde então, tem se vindo a investigar a sua potencialidade para outros tipos de cancro, fora a leucemia, mas ainda não surgiram mais aprovações.

Nova descoberta. Biomarcadores podem dar mais segurança aos doentes em tratamento

“A quimioterapia é um ótimo tratamento, quando funciona”. As declarações são de Geoff Macintyre, um bioinformático australiano e autor principal de um estudo publicado no dia 23 de junho, na revista Nature. Em declarações ao El País, Macintyre refere que cerca de 50% dos doentes “não responde a este tratamento, mas continua a sofrer os seus efeitos secundários”. Com o objetivo de tentar minimizar ao máximo o número de pessoas que não responde favoravelmente ao tratamento a que são submetidos, o grupo internacional de investigadores acredita ter encontrado uma solução.

“O que nós queremos fazer é prever que pacientes é que vão demonstrar resistência a estes fármacos, o que poderá ajudar-nos a afastar os seus efeitos tóxicos”, continua o australiano. Assim, encontraram certos biomarcadores que indicam a vulnerabilidade das células a medicamentos à base de “platina, taxinas e antraciclinas” — três das classes de medicamentos mais utilizados em quimioterapia. Para o estudo foram analisadas amostras de mais de 10 mil pessoas, perfazendo mais de 35 tipos de cancro diferentes.

Desenvolvida a classe de biomarcadores de padrões de Instabilidade Cromossomal (CIN, na sua sigla em inglês) — fenómeno que é comum em cancros sólidos, representa alterações na estrutura do ADN dentro das células cancerígenas —, foi possível criar o modelo preditivo. “Uma vez que todo o espetro de padrões pode ser quantificado num tumor utilizando um único teste genómico, colocámos a hipótese de as CIN poderem ser utilizadas para prever a resistência a múltiplas quimioterapias no momento do diagnóstico”, explicam, no artigo.

Assim, foram desenvolvidos três modelos diferentes — um para cada classe de medicamentos utilizados em quimioterapia. “A identificação da resistência inerente a estes agentes terapêuticos pode permitir que os doentes evitem efeitos secundários desnecessários e recebam um tratamento alternativo, melhorando, em última análise, os resultados globais em termos de saúde“, referem os autores, acrescentando que a “utilização precisa de citotóxicos poderia reduzir os custos dos cuidados de saúde, diminuindo as despesas com terapias ineficazes contra o cancro e intervenções médicas adicionais para complicações relacionadas com o tratamento”.

Ainda ao El País, Barbara Hernando, umas das investigadoras que participou no estudo, indica que esta análise realizada será “especialmente interessante para doentes com tumores avançados, que só dispõem de mais uma linha de tratamento”. Assim, através de uma análise ao tumor, conseguem perceber que medicamento funciona ou não, aumentando a probabilidade de se efetuar uma ronda de quimioterapia mais eficaz. “Normalmente, biomarcadores no cancro funcionam de uma forma oposta, dizem se um tratamento vai funcionar. Mas esta abordagem pode ajudar a escolher um tratamento melhor que também aumente a segurança do doente“, refere também a investigadora espanhola.

“Numa situação normal, os profissionais de saúde escolhem administrar quimioterapia aos doentes sem saber se vão manifestar uma resposta positiva ou não. Mas no momento em que têm um momento preditivo como este, surge um dilema ético sobre se se deve dar o tratamento ou não. É por isso que não fizemos um ensaio clínico convencional”, explica Hernando. O estudo foi feito através de uma análise de milhares de doentes já tratados, simulando os resultados de um ensaio clínico nesta população através de bases de dados publicamente acessíveis.

Com um financiamento de 1,3 milhões de euros vindos da União Europeia e do governo de Espanha, a equipa de investigadores já está a validar o estudo em colaboração com um hospital em Madrid, onde vão continuar a analisar dados de doentes de cancro que receberam diferentes tipos de quimioterapia.