Mesmo nas condições mais favoráveis, as probabilidades de sobrevivência de uma pessoa com cancro do pâncreas não excedem os 40% ao fim dos primeiros cinco anos com a doença. Na maior parte dos casos, só é diagnosticado numa fase avançada, pelo que mais de metade dos doentes chega à fase de diagnóstico inicial já com metástases. A solução passa sempre pelo bloco operatório para remover o tumor e por séries agressivas de quimioterapia, sem qualquer garantia que o cancro desapareça totalmente. No entanto, num laboratório norte-americano surgiu a possibilidade de uma vacina revolucionar o tratamento de uma das doenças mais letais, diagnosticada em mais de mil portugueses todos os anos.

Os resultados do primeiro ensaio clínico foram “extremamente promissores”, de acordo com especialistas e investigadores da área ouvidos pelo Observador, que revelaram estar “bastante entusiasmados” com o sucesso preliminar desta possível inovação. “É um avanço muito interessante, porque existe uma enorme necessidade por satisfazer devido à elevada taxa de mortalidade associada ao cancro do pâncreas”, afirma Markus Mauerer, especialista em imunoterapia da Fundação Champalimaud. A amostra desta primeira etapa foi extremamente reduzida — apenas 16 pessoas — e os resultados positivos foram registados em metade da população, mas os responsáveis pelo estudo revelaram ao Observador que já está em curso um segundo ensaio internacional, com uma população mais alargada — cerca de 260 doentes — e que terá em conta múltiplos outros fatores ainda não abordados.

O estudo foi levado a cabo no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), uma clínica em Nova Iorque, com a colaboração da BioNTech e da GeneNTech, duas empresas dedicadas ao desenvolvimento de novos tratamentos para as mais variadas doenças, com a particularidade de terem sido pioneiras na produção das vacinas de mRNA para a Covid-19, em parceria com a Pfizer. À vacina chamaram autogene cevumeran: a primeira palavra por recorrer aos genes do paciente e a segunda como referência à tecnologia utilizada.

Desde 2019 que os investigadores procuram garantir que a vacina é segura e que não existem efeitos secundários significativos. A etapa experimental começou com a remoção do tumor presente no pâncreas que seguiu para análise nos laboratórios da BioNTech, na Alemanha, a 6 mil quilómetros de Nova Iorque. Nas instalações da farmacêutica foi feita a identificação dos alvos terapêuticos e uma análise das mutações sofridas por cada paciente. De seguida, a farmacêutica produziu 16 vacinas totalmente personalizadas para cada tumor.

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Nove semanas depois da cirurgia, as vacinas chegaram a Nova Iorque e foram administradas aos 16 pacientes. Com o alargamento da amostra previsto “para breve”, os investigadores acreditam que este processo possa vir a tornar-se mais breve e aumente a capacidade de responder às necessidades futuras.

Durante o intervalo entre a cirurgia e a chegada da vacina, os pacientes são tratados com uma dose única de imunoterapia anti-PD-L1, um inibidor da atividade da molécula que “esconde” as células cancerígenas do sistema imunitário, auxiliando no combate contra as células cancerígenas. “Quando o nosso sistema imunitário reconhece que há qualquer coisa de estranho, tende a atuar, e esta imunoterapia vai potenciar esta resposta”, explica ao Observador o diretor da unidade de cancro digestivo da Fundação Champalimaud, Carlos Carvalho, indicando que, em muitos casos e para diferentes tipos de cancros, basta esta “ativação” do sistema imunitário. Contudo, e destacando a agressividade do cancro pancreático, refere que a combinação de imunoterapia com quimioterapia, no geral, “é melhor” para estes casos.

Familiar afastada da Covid, as estimativas ambiciosas e a booster. Como funciona a vacina?

É apenas na nona semana deste ensaio, quando a vacina personalizada está pronta, que começa a vertente realmente inovadora. O plano de ação é relativamente simples: oito doses, tomadas uma vez por semana, a que se segue cerca de dois meses de quimioterapia, e uma dose de reforço da vacina — a booster — para concluir.

Trata-se de uma vacina mRNA (ARN mensageiro), sendo fabricada com o mesmo princípio que as produzidas para o combate à Covid-19. Esta molécula de ácido ribonucleico, que atua ao nível do nosso ADN, é a responsável pela síntese de proteínas no corpo humano e, com a sua administração intravenosa, consegue promover a produção de células especializadas no combate a infeções e doenças.

Se no caso das vacinas de Covid, o principal objetivo é gerar resposta de linfócitos B, um de vários tipos de glóbulos brancos responsáveis pela produção de anticorpos, e capazes de reconhecer e prevenir a expansão do vírus, no caso do cancro do pâncreas o objetivo passa por induzir a produção de linfócitos T. Mais especificamente, os linfócitos T CD8 ou “killer“, os únicos com a capacidade de eliminar as células cancerígenas do corpo humano. Nos casos mais comuns, quando o tumor cresce e o cancro se propaga, a produção natural destes linfócitos revela não ser suficiente, dado que a proliferação de células cancerígenas acontece a um ritmo extremamente acelerado.

Desta forma, existindo apenas “uma vaga de soldados” para combater a doença, estes acabam por ficar “fatigados” e perdem a sua capacidade de atuar de forma eficaz. Assim, com a produção de novos linfócitos T CD8, diferentes dos “cansados” que existem no organismo e com um tempo de vida médio duas vezes maior, pode gerar-se uma nova capacidade de resposta que não existe na condição pré-tratamento. Para referência, em média, os linfócitos permanecem ativos no corpo humano durante três anos. Com a vacina, os investigadores estimam que este período possa exceder os sete anos de atividade.

Mas como funciona exatamente esta vacina? Com a análise do tumor do paciente, os cientistas conseguem ter uma ideia geral do tipo de alterações que o organismo sofreu com o aumento do número de células cancerígenas. Assim, percebem exatamente de que forma precisam de gerar a resposta do sistema imunitário. A vacina é então preparada com uma solução que fixa o mRNA e, quando administrada na corrente sanguínea, segue diretamente para os vários órgãos do corpo humano, onde começa a atuar. Na medula óssea, promove a criação de novos glóbulos brancos com uma maior resistência e maior “capacidade de combate” à doença. Ao passo que os linfócitos B saem da medula prontos para atuar, os linfócitos T têm ainda de ser ativados no timo para se especializarem na eliminação das células cancerígenas. É a partir daqui que começa a “mobilização” destes “soldados” únicos para atacar e eliminar o cancro.

Em teoria, estas projeções indicam que a proteção que estes pacientes recebem com a vacina dura mais do que o tempo em que o cancro normalmente volta a aparecer — cerca de três anos. É aqui que a presença da dose suplementar se faz sentir. Pablo Guasp, investigador do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, frisa ao Observador que esta última intervenção é “muito importante” para o tratamento. Com as oito doses administradas semanalmente no início do processo, estima-se que o tempo de vida dos linfócitos se prolongue apenas mais um ano, enquanto o reforço é o responsável pelo aumento significativo que preveem. Os resultados obtidos nesta primeira fase do estudo, porém, não são assim tão lineares.

A barreira do baço e a metade da população “fora de perigo”: os efeitos da vacina

Ao longo de cerca de cinco anos de acompanhamento, os investigadores verificaram que apenas metade dos pacientes apresentou uma resposta imunológica à vacina, ou seja, oito pessoas manifestaram melhorias no seu estado de saúde, e nas outras oito a vacina não fez qualquer efeito. Apesar de não terem respostas concretas, uma vez que o estudo realizado não permite concluir causas para a ausência de resposta, os investigadores apresentam algumas hipóteses: o baço — ou falta dele — é a principal.

Dependendo da localização do tumor no pâncreas, uma complicação frequentemente associada a esta cirurgia é a remoção do baço. Uma vez que este órgão, um dos locais de “ativação” do sistema imunitário do paciente, é um dos principais destinos dos conteúdos da vacina, Pablo Guasp refere ter identificado uma “pequena” correlação entre a ausência do baço e a resposta imunológica observada — todos os pacientes que não sentiram os efeitos da vacina tiveram os seus baços removidos na cirurgia de remoção do tumor. Diante desta hipótese, o investigador sugere que devem tentar alterar uma das doses da vacina, para garantir que não dependem do baço para se fazerem sentir os efeitos do tratamento.

O principal objetivo, com a incorporação da técnica de recombinação do mRNA, é de adaptar a vacina às alterações específicas que existem no tumor analisado. Carlos Carvalho, o diretor da unidade de cancro digestivo da Fundação Champalimaud, alerta que o “tumor não é todo igual”, sendo precisamente uma das limitações que aponta ao estudo, referindo que existem “tumores que podem ter alterações localizadas”, que variam ao longo da sua constituição. “Não há uma fórmula exata, há aqui uma aproximação de probabilidade e, nesse jogo de probabilidade, há muitos fatores que falham”, acrescenta o especialista. Assim, entende-se a necessidade dos investigadores em personalizar ao máximo o tratamento da doença, dado que “cada caso é um caso” e que não tem sido possível criar uma solução única para toda a gente — uma solução “off the shelf“, ou de acesso geral, como refere um dos autores do estudo.

Contudo, se num universo de 16 pacientes, apenas 8 não manifestaram os resultados desejados, então isso quer dizer que os restantes oito sentiram os efeitos da vacina. Ao fim dos quase cinco anos, seis pessoas (75%) continuam sem apresentar qualquer regresso do cancro. Nas outras duas, o quadro clínico mantém-se estável mas o cancro reapareceu. Não obstante, os investigadores continuam a olhar para o lado positivo da situação.

“Durante a fase de quimioterapia, tivemos um caso de um doente que tinha uma lesão no fígado, e que se suspeitava ser uma metástase”, conta Pablo Guasp, revelando que quando os médicos fizeram uma biopsia, para examinar a situação, ficaram “surpreendidos” porque “não detetaram quaisquer células cancerígenas”. Detetaram, segundo explica o investigador, um “infiltrado imunitário muito forte”, que mais tarde descobriram ser os linfócitos T induzidos pela vacina, que se estavam a infiltrar nesta lesão e a tratá-la. Com isto surgiu uma nova onda de otimismo, indicando que esta potencial opção terapêutica poderá ter outras aplicações além do tratamento do cancro pancreático.

Nesta primeira fase, não foi testado o efeito da vacina sem o complemento da quimioterapia. Porém, está nos planos dos investigadores incorporar esta vertente na próxima etapa, de modo a garantir uma visão mais transparente dos seus efeitos, e verificar de que forma os resultados são maximizados. O objetivo principal é assegurar a sobrevivência sem doença a todos os pacientes examinados, mas acreditam que, se obtiverem um número significativo de pessoas a preencher este requisito, com uma taxa de sobrevivência global considerável, então os “parâmetros secundários de sucesso” definidos a priori foram cumpridos.

Enquanto decorrem os esforços para potenciar o segundo ensaio, os investigadores mantêm-se otimistas quanto aos resultados positivos, com a esperança de ver uma aprovação imediata da entidade reguladora de medicamentos norte-americana, a FDA (Food and Drug Administration). Em alguns casos é possível que a opção de tratamento chegue às clínicas logo a seguir ao término da segunda fase dos estudos, mas o mais comum é esperar pela conclusão da terceira, que prevê um alargamento ainda maior da população analisada para garantir a segurança e eficácia do medicamento.

Em Portugal, o cancro do pâncreas é o nono mais incidente, mas pelo menos 1.200 casos são diagnosticados anualmente desde 2018, de acordo com o Registo Oncológico Nacional. Em 2021, o ano com os dados mais recentes, a doença foi identificada em 1.378 pessoas. Neste mesmo período de três anos, o número de mortos excedeu o número de novos casos — em 2021, 1.811 pessoas morreram devido a este cancro.