Esta é a história do dia da Rádio Observador. Será que a cura para o cancro pode estar nas vacinas? Gripe, hepatite, varicela e Covid-19 são doenças virais que se podem prevenir com recurso a vacinas. O tétano, a tuberculose e a meningite são doenças bacterianas em que as vacinas também podem ser uma arma de prevenção. Agora, há uma nova utilidade para as vacinas que está a revolucionar o mundo da ciência. Falamos do combate ao cancro. Esta semana, as farmacêuticas Moderna e Merck anunciaram resultados preliminares promissores numa vacina experimental contra o melanoma. É o tipo mais grave e mais agressivo de cancro da pele. A fase três do ensaio clínico, ou seja, a fase em que se testa um novo tratamento em centenas ou milhares de doentes, revelou que esta nova terapia reduziu a reincidência e a disseminação do cancro da pele. Ou seja, neste caso, estamos sempre a falar de doentes que já fizeram um tratamento para este tipo de cancro. Esta nova vacina utiliza a tecnologia de RNA mensageiro. É a mesma tecnologia que foi utilizada nas vacinas contra a Covid-19. Mas neste caso, as vacinas não são iguais para todos, são personalizadas, são feitas à medida, a partir da análise das mutações encontradas no tumor de cada doente. Há mais estudos nesta altura a serem feitos com vacinas mRNA para outros tipos de cancro e quase todos têm apresentado resultados promissores. Será que estamos a caminhar para uma cura do cancro com recurso a vacinas? É esta a pergunta que fazemos a dois investigadores portugueses. Vamos falar com Bruno Sarmento, investigador do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto, o I3S. É também membro da direção deste instituto e é editor do Jornal Europeu de Ciências Farmacêuticas. Tem uma vasta experiência no desenvolvimento de nanomedicinas e na aplicação a nível farmacêutico e biomédico, nomeadamente na área do cancro. Vamos falar também com Paula Videira. É professora catedrática na Faculdade de Ciência e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa, investigadora na área de glicobiologia e diretora de investigação da Unidade de Ciências Biomoleculares Aplicadas. Recentemente, Paula Videira desenvolveu um anticorpo capaz de distinguir com precisão células cancerígenas de células saudáveis. Esta descoberta valeu à cientista portuguesa um lugar entre os 12 finalistas do Prêmio Europeu do Inventor. Eu sou o Miguel Cordeiro e esta é a história do dia de sexta-feira, 21 de agosto. Bruno Sarmento e Paula Videira, bem-vindos à Rádio Observador. Obrigado pela disponibilidade. É um prazer podermos contar com tanta experiência científica neste episódio. E Paula Videira, vou começar por si. Talvez seja importante também começar pelo início de toda essa história, porque estamos a falar de vacinas mRNA. Que vacinas são estas e por que razão se estão a tornar tão importantes na investigação contra o cancro?

Muito obrigada pelo convite. Estas vacinas são semelhantes às vacinas que foram utilizadas para o Covid-19 e no fundo, são importantes porque acabam por guiar o sistema imunitário ou induzir no sistema imunitário uma resposta contra marcadores expressos por células tumorais. Portanto, elas são pioneiras porque vão utilizar a mesma abordagem que foi feita para a Covid, mas neste caso, baseada em marcadores tumorais, neste caso concreto, em melanoma. E interessante que vão buscar mutações que são expressas pelos doentes. Baseiam-se em cerca de 30 e tal diferentes mutações e acabam por ser uma vacina também personalizada, porque são baseadas em mutações que existem no doente em particular. Por isso, acabam por haver a necessidade de verificar essas mutações por cada doente e depois constroem a vacina em função daquilo que é identificado naquele doente. Portanto, isto abre a possibilidade de ter uma vacina personalizada, e que consegue levar o sistema imunitário a eliminar células tumorais e a desenvolver uma memória imunológica capaz de eliminar células tumorais, portanto, por isso a definição de vacina. Só que é uma vacina que é administrada a doentes também. Tem uma maneira preventiva, previne a evolução tumoral e a metastização, mas é também de tratamento contra doentes já em fase de doença demonstrada.

Sim, portanto, estamos aqui sempre a falar de uma vacina, neste caso, feita à medida para cada um dos doentes, para também ter esse sucesso. Bruno Sarmento, estes resultados de uma vacina contra o melanoma no ensaio em fase três, ou seja, já com um teste em centenas de doentes, mostram a eficácia desta vacina. O que nos diz ao certo este estudo e que importância é que tem estudo no combate a este tipo de cancro?

Miguel, como referiu, estamos num estadia de fase três, portanto, significa que esse produto já foi testado em mais de mil doentes. E a conclusão deste estudo, que foi apresentado pela Moderna, pela Merck ontem, revela necessariamente dois objetivos principais: Uma redução muito significativa em relação à probabilidade do melanoma voltar a desenvolver no doente, falando numa linguagem mais simples, mas também uma redução bastante significativa na possibilidade de metástase a cá, ou seja, de surgir tumores noutras partes do organismo. E isto, de facto, é um duplo efeito muito significativo.

Portanto, não só previne a continuação deste melanoma, mas como também previne o aparecimento de outros tipos de cancro no doente. É este o duplo efeito de que fala?

Que possam ser provenientes do melanoma. E o que foi também muito interessante neste estudo é que a vacina foi testada contra a imunoterapia, que já é utilizada em protocolos clínicos a correr já há bastantes anos. Portanto, o facto é que não é contra o placebo. E aquilo que nos diz é que o tratamento que é usado hoje em dia pode ser potenciado com a utilização da vacina. No entanto, devemos ser cautelosos, porque não estamos a falar de uma cura. Nós estamos numa fase três, precisamos de aumentar o número de pacientes, isto é sempre um estudo que demora tempo. Para os ouvintes terem uma ideia melhor, estamos a falar de um tratamento que pode ir entre meio ano até um ano. A questão hoje em dia, cruzológico, é que a um paciente é dado nove tomas desta vacina e depois continua a fazer a imunoterapia. Portanto, o período de um ano, diria eu, é o mínimo para nós conseguirmos ver um resultado muito mais palpável, ou seja, que necessitamos de ir a um estudo ainda mais avançado. Mas, de facto, os resultados são muito promissores.

Portanto, toma de nove vacinas, continuar com a imunoterapia e só assim é que pode ter estes resultados que estamos aqui a falar. Paula Videira, no caso do melanoma, estamos a falar de um cancro da pele muito agressivo. De certa forma, perante a agressividade também deste tipo de cancro, estes resultados surpreendem?

Sim, surpreendem pela sua magnitude. Não tanto pelo conceito, porque como referi, a base científica já é sólida. Mas também pelo facto de já sabermos numa fase anterior que havia um sinal forte, mas muitas vezes estes estudos acabam por depois, quando chegam à fase posterior, em fase três, acabam por se desvanecer e já não ter um impacto que era expectável. E também a combinação da vacina com uma imunoterapia, tal como o Bruno já referiu. Vemos que passado cinco anos, os benefícios mantêm-se e acabam por até ser reforçado. Isto é bastante positivo. Isso significa que há aqui uma esperança que os doentes venham a diminuir a possibilidade de recidivas e continuem livres de doença ainda passado este período. E, portanto, é do melanoma, onde a imunoterapia funciona bem, mas ainda assim continua a haver um conjunto de doentes para o qual não tinham ainda tratamentos. Aqui vai buscar características muito próprias de cada doente, as tais mutações, que são os ditos neoantigénios, e acaba por levar esta vacina personalizada e é provável que esta tecnologia até venha a ser utilizada e venha a ser expandida para outros, e aliás, está a ser testada também noutros tipos de cancro.

Eu ia seguir precisamente nessa linha. Bruno Sarmento, conhece bem a área farmacêutica. Esta área das vacinas mRNA está, de facto, a mudar a indústria?

Sem dúvida, está a mudar a indústria e está a mudar dia para dia. Se nós olharmos um pouco para a tecnologia das vacinas Covid há seis anos, a base que estava imente à formulação e ao transporte dessa molécula é muito semelhante, mas neste caso nós temos uma molécula de mRNA mensageiro, que do ponto de vista de estrutura é muito maior em relação àquela que é utilizada para a Covid. Temos uma molécula que potencialmente pode levar a informação para até 34 fragmentos de proteína, isto é perfeitamente inovador. E além disso, nós estamos a desenvolver um produto que é customizado. É preciso buscar a informação biológica ao paciente, mediante o processo de biópsia, uma remoção do tumor, e a partir daí, a indústria começa a trabalhar imediatamente para desenvolver a molécula ativa que será a mais indicada para tratar o tumor ou melanoma daquele doente específico. Isto para a indústria é uma corrida contra o tempo, mas é uma mudança de paradigma extraordinária, até porque os próprios processos de fabrico das indústrias têm que ser atualizados. Os equipamentos têm que ser ajustados, as normas, as especificações de qualidade têm que ser muito mais apertadas, etc. Para a indústria isso também está a ser bastante desafiador. É verdade que os resultados são muito promissores, a terapia personalizada vai certamente resultar em melhorias muito significativas para os doentes, mas do ponto de vista da indústria também terá que haver um esforço e uma aplicação muito superior.

Já vamos voltar a esta conversa, fazemos apenas uma curta pausa. Estamos de regresso a esta história do dia, estamos a falar de vacinas contra o cancro. Paula Videira, o que acontece agora perante estes resultados? O presidente da Moderna, uma das farmacêuticas deste estudo, já referiu que milhares de pacientes que foram submetidos a este tratamento do melanoma de alto risco podem beneficiar do tratamento inovador já no próximo ano. Parece-lhe, de facto, possível estarmos a falar já do próximo ano?

Possível será, mas eu diria que ainda com prudência. Nós vamos aguardar os dados oficiais destes resultados. Foi lançada esta notícia, mas faltam-nos ainda os dados específicos, em termos de porcentagens, isso é importante. Vão ser anunciados em breve. Há razões para estar otimistas, mas ainda há aqui um caminho para a parte regulamentar e têm ainda que ser aprovados pela FDA e também a nível da Europa pela EMA. Do ponto de vista de manufatura, como também já foi referido, o desenvolvimento não é trivial, porque baseia-se em características individuais e pode demorar algum tempo a ser fabricado, mas a implementação desse desenvolvimento pode levar a que não seja totalmente fácil, ou seja, imediato. Temos que ter alguma prudência e imaginar toda esta parte regulamentar e também toda esta parte de implementação. Só faço também uma nota: Portugal acaba por ser também um país onde já faz parte, em termos de hospitais, deste ensaio clínico que chega à fase três. Há aqui uma vantagem, apesar destes constrangimentos que eu falei, de já termos também equipas em Portugal que tenham conhecimento e já estejam familiarizadas com este tratamento. É também uma vantagem, podemos dizer isso. Vamos também aguardar com realismo.

Neste estudo de fase três, Portugal acabou por ter doentes envolvidos neste estudo em específico?

Pelo menos pela lista de hospitais que fazem parte do ensaio clínico, nós vemos lá, em concreto, hospitais do Porto e de Lisboa, que fazem parte do ensaio clínico, nomeadamente o IPO do Porto e de Lisboa, o Hospital Santa Maria e está-me a escapar um outro hospital que direi aqui em breve.

Mas isso poderá ajudar depois também na aplicação de tratamentos destes, também em Portugal, na fase em que isso acontecer?

Sim, o hospital São Francisco Xavier. Estamos a falar de equipas clínicas que já estão a trabalhar neste tratamento. Está ainda numa fase três. Ainda não foi aprovado. Falta esta parte da aprovação, mas quando isto vier a acontecer, estamos a falar de equipas que entretanto já estão familiarizadas e treinadas para o efeito. Mas ainda assim, não deixa de ser um tratamento complexo. Vamos também esperar com algum realismo, se de facto, em Portugal será possível termos acesso a esta terapia.

Bruno de Sarmento, sigo na mesma linha, parece-lhe de facto possível a entrada no mercado desta vacina a curto prazo, sendo que na Covid-19 tínhamos a questão de ter de produzir em massa muitas vacinas, mas todas semelhantes. Neste caso, as vacinas são personalizadas. Isto coloca aqui uma dificuldade em cima deste processo?

Exatamente, e é um pequeno pormenor que fará toda a diferença. Eu partilho completamente este otimismo da Paula. Eu creio que o que nós aprendemos, o que a comunidade científica e a comunidade regulamentar aprendeu com a implementação da vacina da Covid há cinco, seis anos poderá acelerar o processo de implementação no processo de mercado, sem dúvida. Mas o facto de nós estarmos no limite, a desenvolver um medicamento diferente para cada um dos pacientes, porque a sequência da molécula que vai ser encapsulada na nanopartícula vai ser diferente de paciente para paciente, por definição, temos ali um ativo diferente, o medicamento será diferente, pode levantar questões que, do ponto de vista regulamentar, atrasam a autorização de comercialização, porque tem que haver evidência que estas pequenas modificações na molécula não poderão pôr em causa nem a segurança, nem a eficácia do produto. Acho que pela primeira vez, nós vamos ter um medicamento cuja autorização para introdução no mercado vai exigir que haja esta flexibilidade parte a parte. Eu acredito que provavelmente muitos destes aspetos já foram termos em consideração, tanto pelas empresas que estão a produzir o medicamento, como nas conversas que têm, ou que já tiveram, ou estão a ter com as autoridades regulamentares. Mas visto de fora, eu diria que do ponto de vista de autorização regulamentar e cumprimento de especificações, vai haver aqui alguma necessidade de ajuste de critérios de qualidade.

Vamos ver o que acontece. Para já, temos este avanço. Paula Videira, há mais casos de facto de utilização de vacinas mRNA para combater o cancro. Aqui nesta questão da investigação oncológica, já falámos da revolução que está a começar a haver na parte farmacêutica, mas nesta investigação de combate ao cancro, esta área das vacinas mRNA, estamos também a falar de uma revolução?

Sim, estamos perante uma revolução. Este é o primeiro estudo que chega à fase três com sucesso. Mas há outros programas em curso.

Para outros cancros?

Para outros cancros, mas também para melanoma. Por exemplo, a Moderna e a Merck têm melanoma, outros ensaios clínicos também em curso. E também para pulmão, cancro de pulmão, rim, bexiga, cancro colorretal. Depois temos outras empresas, por exemplo, a BioNtech também esteve muito envolvida na questão das vacinas para Covid e usa a mesma tecnologia e já tinha estes programas antes e está também a ter vários programas em oncologia, também incluindo melanoma Para além destas empresas que referimos, existem empresas, universidades, mesmo em Portugal também temos investigadores envolvidos em diferentes partes no desenvolvimento deste tipo de vacinas. Portanto, diria que sim. E é interessante que ao olharmos para estes resultados, falam na vacina em si, mas também a combinação com imunoterapias e conseguem obter resultados ainda melhores do que só a imunoterapia que já estava aprovada, que é o Keytruda. Acaba por ser um anticorpo que vai ajudar as células imunes a ficarem mais ativas.

Ou seja, em vez de utilizar apenas uma arma, estamos a utilizar duas armas para combater o mesmo problema.

Sim. Acaba por dar maior visibilidade à necessidade de cada vez mais se usar estas combinações de terapias. Eu diria que sim, que isto acaba por ser uma mão cheia de bons resultados que vai gerar uma revolução na investigação.

Para terminar, Bruno Sarmento, as vacinas podem mesmo ser a solução? Ou a serem solução, precisam de ser sempre uma solução complementar?

Eu creio que elas serão parte da solução, mas não exclusivas da solução. Como a Paula referiu, e não é por acaso, que este ensaio clínico foi realizado em combinação com imunoterapia, não apenas a vacina por si, isoladamente. Muitos destes sistemas serão potenciados com a utilização de mais do que um mecanismo de ação para podermos eliminar as células tumorais. Quer usando imunoterapia convencional ou usando uma vacina com outro tipo de avaliações de imunoterapia, acabamos por conseguir atacar a célula por diferentes vias. O que faz com que até possamos, no futuro, reduzir quantidades de fármaco A ou de fármaco B, em que a utilização de mais do que uma estratégia terapêutica possa resultar num efeito sinérgico, não aditivo, apenas sinérgico, e isso do ponto de vista do perfil de segurança é muito importante, não só para prolongar no tempo os regimes de tratamento que podem ser utilizados, como obviamente para aumentar a eficácia. E eu creio que o exemplo mais paradigmático foi exatamente a combinação que foi escolhida para este ensaio clínico para demonstrar a eficácia dos efeitos sinérgicos que a vacina conseguiu dar para o standard of care que neste momento é utilizado, que é o pembrolizumabe.

Neste caso, uma sinergia entre as vacinas e a imunoterapia. Bruno Sarmento, Paula Videira, muito obrigado por esta participação na "História do Dia".

Muito obrigada.

Igual, foi um gosto.

Obrigada.

Paula Videira e Bruno Sarmento são dois investigadores portugueses que também trabalham na luta contra o cancro e aplaudem este avanço conseguido com vacinas mRNA. Esta foi a "História do Dia". A sonoplastia é do Tomás Ferreira, a música do genérico é do João Ribeiro. Eu sou o Miguel Cordeiro. Bom fim de semana.