Há uma nova esperança para o tratamento dos casos mais críticos de infeção pelo novo coronavírus. Um estudo preliminar feito em Pequim demonstrou que a utilização de células estaminais em pacientes da Covid-19 pode ter resultados promissores na reversão da doença. E em Cantanhede, no laboratório da Crioestaminal, já foi criado um medicamento pronto a ser experimentado nos casos mais graves em Portugal.

SLCTMSC02, o nome provisório do fármaco, é feito com células mesenquimais, um tipo de células estaminais que fazem parte das paredes (mas não do sangue) dos cordões umbilicais. Quando injetado numa veia humana, as células viajam até aos pulmões, segregam moléculas que diminuem a inflamação e são eliminadas do organismo em poucas horas. Ao fim de uma a duas semanas, os doentes podem nem necessitar de ventilação assistida.

Foi assim, pelo menos, com os voluntários do estudo chinês que entusiasmou os especialistas em Portugal. Não basta para ter conclusões sobre a eficácia desta terapêutica de uma forma generalizada nos cuidados intensivos, mas a Crioestaminal quer descobrir e já pediu à Infarmed para registar o medicamento. Até ser aceite, os médicos do Sistema Nacional de Saúde poderão utilizá-lo pontualmente, e a título experimentar, nos quadros clínicos críticos através de uma autorização para uso excecional.

André Gomes, fundador e diretor-geral da Crioestaminal, explicou ao Observador como foi preparado este medicamento. O processo começa nos blocos de parto, onde os cordões umbilicais dos recém-nascidos acabam muitas vezes nos caixotes de lixo dos hospitais. No entanto, se forem criopreservados a -180ºC, podem mais tarde vir a ser utilizadas no tratamento de várias doenças. A Covid-19 poderá ser uma delas.

Na hora de utilizar estas células, “pegamos numa quantidade reduzida de células, tipicamente um milhão de células, e vamos expandi-las ao longo de umas semanas, de modo a obtermos uma quantidade muitíssimo maior, na ordem das 10 mil milhões de células”, descreve o bioquímico. Cada dose individual de SLCTMSC02 necessita de 100 milhões de células. Um desses frascos de 20 mililitros, dois no máximo, pode bastar para tratar um doente.

Ao longo dessas semanas, as células mesenquimais são colocadas numa espécie de incubadora que mimetiza o ambiente que existe dentro do organismo, com uma temperatura de 37ºC, humidade e concentração de dióxido de carbono controladas e rico em nutrientes. Tudo isto é feito num laboratório com condições aprovadas pela Infarmed especificamente para a manipulação de células.

A Crioestaminal pretende estudar a eficácia do SLCTMSC02 num estudo clínico que pode arrancar já em outubro, após a produção de uma maior quantidade de doses do medicamento. Por enquanto, e após ser aprovado pela Infarmed, os médicos podem fazer um pedido de autorização de uso excecional de condições críticas, caso pretendam testá-lo em pacientes em estado grave.

Cada dose tem um custo estimado de entre três mil e quatro mil euros e poderá vir ser comercializada, admite André Gomes, que fala de um investimento de um milhão de euros nas instalações em Cantanhede para permitir o desenvolvimento deste fármaco. No entanto, enquanto o estudo clínico não produzir resultados, vai ser disponibilizado gratuitamente aos médicos.

As células com má reputação que podem combater a Covid-19

Vamos fazer uma viagem até ao 55.º dia de desenvolvimento de um embrião. Nessa altura, as células estaminais pluripotentes — as que dão origem às estruturas a partir das quais se desenvolvem os órgãos — já evoluíram para três folhetos embrionários, isto é, camadas de células que vão desenvolver os órgãos do corpo humano: a endoderme dá origem ao sistema digestivo; a ectoderme ao sistema nervoso central e à pele; e a mesoderme ao coração, sangue e músculos.

A partir daqui, “enquanto a maior parte das células se diferencia para realizarem as funções para que estão destinadas, nalguns desses órgãos há pequenos grupos de células que permanecem e que mantêm características indiferenciadas e imaturas“: “Essas são as células estaminais”, explica Perpétua Pinto do Ó, investigadora do i3s e presidente da Sociedade Portuguesa de Células Estaminais.

Ora, as células estaminais mesenquimais têm origem numa estrutura chamada mesênquima, que se formou a partir da mesoderme e que, através das moléculas que expulsa, ajuda na regeneração dos órgãos. “São muito importantes durante o desenvolvimento embrionário porque diferentes células mesenquimais vão preencher diferentes partes do organismo em desenvolvimento e funcionar como sinalizadoras“, descreve a bióloga.

Desde que foram identificadas pela primeira vez na medula óssea, em finais dos anos 60, a comunidade científica dividiu-se sobre se as células mesenquimais eram ou não estaminais. É que “a estaminalidade é garantida pela capacidade de fazer ensaios em que temos resposta a três coisas fundamentais”, enumera Perpétua Pinto do Ó: “A autorrenovação no mesmo estado, ou seja, perpetuando-se ao longo do tempo; o potencial de diferenciação em células especializadas; e a capacidade de se proliferarem indefinidamente”.

Foi aqui que começou a controvérsia: “Um número enorme de pessoas começou a a trabalhar  com estas células por elas apresentarem algumas características interessantes, mas não tinham o rigor na definição e na utilização dos critérios dos ensaios que devem definir estaminalidade. Nos anos 90 e na primeira década de 2000, propagaram-se os artigos científicos a dizer que estas células mesenquimais eram mais do que multipotentes, quase pluripotentes, uma vez que se podiam diferenciar em neurónios, em sangue, em células de qualquer tipo”.

O entusiasmo com as células mesenquimais foi tanto que começaram a ser apresentadas por alguns cientistas como o Santo Graal da medicina, com as respostas para as doenças mais graves que a humanidade conhecia — desde os acidentes vasculares cerebrais à paralisia cerebral. Montou-se um verdadeiro espetáculo publicitário em torno delas e “começaram a ser indiscriminadamente propostas e vendidas, inclusive por lobbies e por interesse de grupos particulares como sendo a cura milagrosa para qualquer doença”.

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Mas as células mesenquimais não são a solução para todas as doenças. E, por isso, há cerca de 10 anos, um grupo de cientistas reputados na área das células estaminais na Europa e a própria Sociedade Internacional de Células Estaminais tiveram de tomar uma posição.

Os ânimos acalmaram e o potencial das células mesenquimais é aceite de forma transversal na comunidade científica. Mas, apesar de interessantes, “sofrem um pouco de má reputação devido a uma utilização indiscriminada e ao não seguimento de um procedimento standard na sua utilização em investigação”, resumiu a investigadora do i3s.

Recuperação e sem efeitos adversos: o que dizem os estudos

Uma década depois, as células mesenquimais voltaram a despertar o interesse dos cientistas que têm passado os últimos meses debruçados nos trabalhos para resolver a pandemia de Covid-19. Em abril, um estudo publicado na revista científica Aging and Disease analisou o efeito de uma injeção com este tipo de células em sete doentes internados no Hospital Youan de Pequim.

Dois desses pacientes tinham um quadro estável, quatro tinham um quadro grave e um estava em estado crítico. Até ao fim do estudo, os dois pacientes estáveis e um com quadro grave receberam alta; os restantes foram dados como recuperados, mas continuaram a ser acompanhados em internamento no hospital. Todos reportaram melhorias em entre um a quatro dias após a administração das células estaminais.

Após 14 dias de supervisão dos profissionais de saúde, os cientistas concluíram que as células estaminais mesenquimais “podiam curar ou melhorar significativamente os resultados funcionais de sete pacientes sem efeitos adversos observáveis”: “A função pulmonar e os sintomas desses sete pacientes melhoraram significativamente em dois dias após o transplante. Entre eles, dois pacientes comuns e um em estado grave foram recuperados e receberam alta 10 dias após o tratamento”, descreve o relatório.

Este não é o único resultado promissor com células estaminais mesenquimais em doentes da Covid-19. Em Nova Iorque, nos Estados Unidos, a Mesoblast Limited reportou que 10 dos 12 pacientes com dificuldade respiratória aguda causada pela Covid-19 sobreviveram à doença após serem tratados com um medicamento à base de células mesenquimais — o remestemcel-L. De acordo com o relatório, os 12 voluntários, todos com respiração assistida, receberam duas doses deste fármaco em cinco dias. Nove deixaram de precisar de ventilação cerca de 10 dias após terem recebido o tratamento.

Em Itália, a 27 de abril, foi anunciado o tratamento do primeiro doente de Covid-19 com recurso a células estaminais mesenquimais no país, noticiou o Corriere della Sera. O homem de 69 anos estava internado nos cuidados intensivos num hospital em Verona e recebeu duas infusões de células estaminais mesenquimais da medula óssea com um intervalo de sete dias. Uns dias depois, os médicos observaram melhorias na oxigenação, coagulação, inflamação e função renal. E sem efeitos adversos.

Células têm calcanhar de Aquiles que interessa no combate à Covid-19

As células estaminais mesenquimais podem encontrar-se no tecido do cordão umbilical, no tecido adiposo (os depósitos de gordura debaixo da nossa pele) e na medula óssea. Ao contrário do outro tipo de células estaminais, as hematopoiéticas, quando são injetadas numa veia, elas não sabem para onde se dirigir: “Não têm essa lição biológica de migrarem até onde pertencem”, descreve Perpétua Pinto do Ó. Por isso, viajam ao sabor da grande circulação sanguínea.

Isto é um problema na maior parte dos casos, explica-nos João Sousa, diretor de qualidade da BebéVida: “Quando se fazem terapias celulares ao nível da diabetes de tipo 1, em que temos o pâncreas como o fator importante para a regulação dos níveis de insulina, e se faz uma infusão intravenosa destas células, elas vão ser filtradas pelos pulmões, pelos rins e depois chegam a um número já muito reduzido à zona que se quer afetar“.

É assim porque as células estaminais mesenquimais são maiores do que as outras células, que normalmente têm um tamanho médico de 10 micra (um milhão de vezes mais pequeno do que um metro). Por isso, “quando ela é injetada via intravenosa, vai até aos pulmões, por ser por aí que passa a grande circulação”, descreve a investigadora do i3s. Já nos pulmões, “por ser muito grande, fica muitas vezes aprisionada na rede de capilares pulmonares”.

Se este é um defeito no tratamento de outras condições, como o exemplo dado por João Sousa, uma vez que as células podem não chegar ao alvo para que se deviam dirigir, no caso da Covid-19 esse calcanhar de Aquiles pode ser a melhor arma para combater a doença, prossegue o diretor de qualidade da BebéVida: “Como ela ocorre a nível pulmonar, esta dose de células atinge precisamente onde está a patologia. No tratamento da Covid-19, o entusiasmo advém do facto de, numa infusão intravenosa destas células, 95% delas irem atingir o seu alvo — os pulmões”, conclui.

Depois disso, desaparecem ao fim de pouco tempo: “Tudo leva a crer que, principalmente nestes ambientes, que não são os ambientes próprios, elas não permanecem por mais do que poucas horas. Não há evidência experimental da permanência destas células pós-transplante por mais do que poucas horas a poucos dias — o que quer dizer que fazem a sua função de secreção e depois desaparecem. Isso faz com que não constituam um perigo maior“, indica Perpétua Pinto do Ó.

Um cocktail de citocinas para sossegar o sistema imunitário

Ora, nos doentes infetados pelo novo coronavírus, sabe-se que os casos mais graves de Covid-19 ocorrem quando há uma resposta exagerada do sistema imunitário contra o SARS-CoV-2: as citocinas, proteínas expelidas pelas células que contribuem para a resposta inflamatória necessária para combater um invasor, são produzidas em excesso. “Entra-se numa tempestade de citoquinas, que desencadeia um quadro muito grave, em que grande parte do problema não é a lesão que o vírus está a causar diretamente, mas sim esta inflamação que é causada pelo sistema imunitário”, resumiu Luís Graça, imunologista do Instituto de Medicina Molecular, ao Observador.

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As células estaminais mesenquimais também produzem citocinas, mas são diferentes destas: “As citocinas que libertam são anti-inflamatórias e vão ajudar a minimizar a inflamação no no microambiente no pulmão. O perfil anti-inflamatório vai ajudar a que a inflamação não seja mais exacerbada e que comece a haver espaço no tecido para que outros mecanismos do próprio organismo entrem em ação”, descreveu Perpétua Pinto do Ó ao Observador.

É assim por causa do “efeito parácrino”, acrescenta João Sousa, em que uma célula contamina a célula ao lado com um cocktail de moléculas que influenciam o comportado da vizinha. “Ao fazê-lo, diminui-se o edema pulmonar, que dificulta a respiração e as trocas gasosas, e permite-se o aumento da capacidade das funções dos pulmões”, indica o diretor de qualidade da BebéVida.

Essa não é, no entanto, a única vantagem aparente da utilização de células estaminais mesenquimais no tratamento da Covid-19. Há também o “efeito anti-fibrótico”, em que as células têm capacidade de evitar a extensão de fibroses nos tecidos afetados pela doença — uma das sequelas que já foi identificada na Covid-19 e que pode comprometer a qualidade de vida dos doentes recuperados.

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Ao Observador, João Sousa explica que “quando existe uma ferida, ela vai cicatrizando e criam-se fibras que vêm complicar a cicatrização: “Mas estas células têm capacidade de evitar que se criem quadros de fibrose, que ocupam espaço de outros tecidos saudáveis. Permitem que, a nível pulmonar, não se criem processos de fibrose, que a longo prazo vão prejudicar a capacidade pulmonar daquele paciente”, acrescenta.

Outra vantagem é a capacidade de regeneração dos tecidos, uma vez que estas células “têm a tal capacidade de se diferenciarem em células adultas de determinadas linhagens celulares”. Apesar de não se poderem transformar em células do sangue, por exemplo, podem evoluir para as células da cartilagem, músculo, gordura e do coração caso estes tecidos forem comprometidos. Além disso, “quando são infundidas a nível pulmonar, têm capacidade de regenerar, pelo tal efeito parácrino, as células que estavam lesionadas por efeito da doença”, conclui.

Células estaminais sabem fintar o organismo

Para os especialistas ouvidos pelo Observador, apesar de estas células poderem recolher-se tanto do cordão umbilical, como da medula óssea e do tecido adiposo, a primeira opção continua a ser a mais interessante: primeiro, porque a colheita é menos invasiva; e depois porque essas células mesenquimais são mais imaturas do que as outras.

É isso que explica João Sousa, da BebéVida: “As células do cordão umbilical são imunologicamente mais imaturas do que as do tecido adiposo por terem estado menos sujeitas às agressões do meio. O stress, alimentação, fatores ambientes, poluição… tudo isso impacta a nossa estrutura celular. Por terem sido colhidas no início da vida, as células do cordão umbilical não foram tão sujeitas a estes fatores“.

Depois, há o facto de, quando colocadas em cultura, terem menos complicações ao nível da infeção bacteriana: “Quando se faz uma cultura celular para multiplicar, há sempre um risco de se multiplicarem também bactérias; e elas vão interferir com o processo normal da multiplicação das células”, descreve o especialista.

De um modo ou de outro, uma característica das células estaminais mesenquimais torna-as especialmente apetecíveis para o tratamento da Covid-19, assim como de algumas outras doenças: por terem “uma baixa expressão de moléculas do sistema de histocompatibilidade”, explica Perpétua Pinto do Ó, “podem ser utilizadas num outro organismo sem criarem uma resposta imunitária de rejeição muito grande, o que as torna mais propícias a serem transplantadas num indivíduo que não o próprio sem montar uma grande resposta imunitária”.

As dúvidas que persistem

Apesar de ser promissora na teoria, e até dos resultados preliminares que já são conhecidos dos testes no estrangeiro, ainda há muito por apurar sobre a terapêutica com células estaminais mesenquimais, concordam os especialistas. João Sousa ressalva que “persistem imensas dúvidas relativamente à forma de infeção, tratamento, o impacto em pacientes de diferentes idades, diferentes comorbilidades”: “Enfim, existe imenso desconhecimento”.

Mesmo em relação ao estudo da China que entusiasmou particularmente os especialistas portugueses, a presidente da Sociedade Portuguesa de Células Estaminais considera haver algumas ressalvas a manter: a amostra é demasiado pequena e o grupo de controlo é composto apenas por mulheres, o que de trazer um viés nos resultados caso a doença tenha um efeito diferente no sexo feminino em relação ao sexo masculino.

Além disso, “o beneficio terapêutico registado, aqui e numa vasta maioria dos casos conhecidos em ensaio clínico e em investigação, não se relaciona com a função direta das células estaminais, mas de uma ação indireta por via das suas propriedades, como a produção de moléculas anti-inflamatórios e a sua baixa propensão para ativar respostas imunológicas adversas”.

Atualmente, outros estudos em desenvolvimento podem ajudar a comunidade científica a encontrar respostas mais robustas para a utilidade das células estaminais mesenquimais no tratamento da Covid-19. Na Irlanda, está em andamento um ensaio clínico da Universidade de Queen para testar o produto de uma terapia celular, o ORBCEL-C, constituído por células estaminais mesenquimais do tecido de cordão umbilical. Pelo menos 60 pessoas vão receber o tratamento experimental.

Em Miami, nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a utilização compassiva de células estaminais mesenquimais para o tratamento de doentes graves com Covid-19. A Escola de Medicina da Universidade de Miami tem entregue aos médicos células deste tipo recolhidas da medula óssea e preparadas no Instituto Interdisciplinar de Células Estaminais, que diz ter condições para tratar 50 doentes. Seis já receberam a terapêutica e melhoraram.

E mesmo aqui ao lado, em Espanha, o Hospital do Menino Jesus em Madrid está a preparar o início de um estudo clínico para testar as células do cordão umbilical para tratamento dos doentes de Covid-19. O estudo está a ser liderado por Luís Madero, hemato-oncologista e consultor da BebéVida, que está a ponderar a possibilidade de participar nesse estudo através de uma parceria com uma empresa na área da cultura celular, para poder fornecer os produtos biológicas doados.

De resto, ainda há muito espaço para desenvolvimento nas terapias com células estaminais mesenquimais — para a Covid-19 e não só. “Ao longo destes anos em que temos estado nesta controvérsia acerca destas células, descobrimos que aquilo que é mais importante em relação às células não é ela própria, mas aquilo que produz e secreta”, revela a presidente da Sociedade Portuguesa de Células Estaminais. Por isso, os cientistas têm-se dedicado a traçar o perfil completo das moléculas segregadas por estas células para produzir essa matéria em laboratório. Assim, evitam-se os transplantes de células.

Até lá, Perpétua Pinto do Ó acredita que “faz algum sentido tentar controlar a resposta inflamatória provocada pela Covid-19 e contrariá-la utilizando algo”, sobretudo se for usada em complementaridade com outras terapêuticas já aprovadas. As células estaminais podem ser a resposta, até porque “a biosegurança está bem provada em diferentes cenários”: “O papel imuno-modelatório é consensual entre os cientistas das diferentes áreas”.