Imunoterapia

Nobel da Medicina para primeiros trabalhos em imunoterapia contra o cancro

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Se o sistema imunitário estiver "travado" não consegue combater o cancro. O prémio Nobel da Medicina foi para dois investigadores que descobriram como tirar os travões ao sistema imunitário.

James P. Allison e Tasuku Honjo, laureados pelo Nobel da Medicina, numa ilustração de Niklas Elmehed

Nobel Prize

O prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina de 2018 foi atribuído ao norte-americano James P. Allison e ao japonês Tasuku Honjo pela “descoberta de uma terapia contra o cancro que atua pela inibição da regulação negativa do sistema imunitário”. Dito de uma forma mais simples: os investigadores descobriram dois tipos de imunoterapia que tentam tirar os travões impostos ao sistema imunitário, que o impedem de combater o cancro.

James P. Allison, agora investigador na Universidade do Texas, estudou uma proteína que funciona como travão ao sistema imunitário. O imunologista percebeu que arranjar uma forma de soltar esse travão poderia ajudar as células do sistema imunitário a combater o cancro. O trabalho de investigação seguiu até à possibilidade de se usar este tipo de tratamento em doentes.

Em paralelo, Tasuku Honjo, investigador na Universidade de Quioto, no Japão, descobriu uma proteína nas células imunitárias que também funciona como travão, mas com um mecanismo de ação diferente. Os tratamentos baseados nesta descoberta têm-se mostrado eficazes no combate ao cancro, pelo menos para alguns tipos de cancro.

Os membros do Comité do Nobel durante o anúncio dos dois laureados do Nobel da Medicina 2018 — JONATHAN NACKSTRAND/AFP/Getty Images

O primeiro medicamento de imunoterapia foi aprovado em 2011 e tem sido usado num vasto conjunto de doentes. Os resultados que têm sido alcançados, fizeram com que a Assembleia do Nobel achasse que era o momento certo para atribuir o prémio a estes dois investigadores.

Este tipo de tratamentos tem-se mostrado particularmente eficaz contra o melanoma — cancro da pele maligno —, mas ainda não pode ser aplicada de uma forma alargada a todos os tipos de cancro. Outra das limitações deste tipo de tratamento é que, uma vez que atua sobre o sistema imunitário (e não diretamente sobre o cancro), pode levar a uma sobreativação do sistema imunitário.

A seleção dos laureados nesta área é feita e anunciada pela Assembleia do Nobel no Instituto Karolinska, em Estocolmo (Suécia). O prémio tem um valor de nove milhões de coroas suecas (cerca de 872 mil euros) e será partilhado por ambos os investigadores.

Todos os tratamentos contra o cancro são bem vindos

O cancro — ou, melhor dizendo, a grande diversidade de tipos de cancro — é uma das maiores preocupações na área da saúde e investigação. E, sem dúvida, têm sido feitos grandes avanços no combate a esta doença. O tema é tão importante e os avanços tão significativos que já foram distinguidos com o prémio Nobel várias vezes: Charles Brenton Huggins e o tratamento hormonal contra o cancro da próstata, em 1966; Gertrude B. Elion, George H. Hitchings e a quimioterapia, em 1988; E. Donnall Thomas e o transplante de medula para o tratamento de leucemia, em 1990; e, agora, a imunoterapia.

A grande diferença é que, se os primeiros tratamentos se destinavam a atacar diretamente as células cancerígenas, agora, com a imunoterapia, o objetivo é ajudar o sistema imunitário a combater estas células. De facto, o sistema imunitário tem competências para o fazer, mas as células tumorais também tem as suas estratégias próprias. Por um lado, o sistema imunitário tem de conseguir identificar as células tumorais como células estranhas. Sendo as células do cancro células do organismo modificadas, podem “esconder-se à vista”. Por outro lado, as células tumorais desenvolveram estratégias para travar as células do sistema imunitário.

As descobertas que agora foram distinguidas pelo prémio Nobel da Medicina remontam aos anos 1990. Tasuku Honjo estava (e continua) na Universidade de Quioto, onde é professor desde 1984, e James P. Allison estava na Universidade da Califórnia, em Berkeley (Estados Unidos). Ambos trabalhavam com células T, centrais na resposta do sistema imunitário.

O laboratório onde trabalha James P. Allison estudava uma das proteínas das células T, a CTLA-4, e perceberam que esta proteína funciona como travão da célula T, logo da resposta imunitária. Este poderia ser um alvo potencial para os tratamentos de doenças autoimunes, mas Allison decidiu explorar outro caminho: usar o anticorpo que já tinha criado contra essa proteína para bloquear a sua ação. Ou seja, se a CTLA-4 funcionava como um travão, o anticorpo iria funcionar como um desbloqueador desse travão. Faltava saber se isso iria reativar o sistema imunitário.

A indústria farmacêutica não mostrou grande interesse no assunto, mas o empenho de James Allison não esmoreceu. O objetivo era que este tipo de estratégia pudesse ser usado em humanos. Um ensaio clínico em 2010 mostrou que essa possibilidade estava bem mais próxima do que um simples desejo de cientista. Muitos dos doentes com melanoma avançado que participaram no ensaio clínico viram os sinais de cancro desaparecer. Para muitos doentes, a doença neste estádio é fatal com uma esperança média de vida curta. Ipilimumab é o anticorpo monoclonal usado para “destravar” a proteína CDLA-4 no tratamento contra o melanoma e alguns tipos de cancro do pulmão e próstata.

A proteína CTLA-4 não é o único travão das células T, como descobriu Tasuku Honjo em 1992. O médico e investigador descobriu o PD-1 que atua como travão, mas com um mecanismo diferente. Os ensaios clínicos feitos em 2012 mostraram que um tratamento que retirasse o travão do PD-1 poderia ser usado em vários tipos de cancro, mostrando que os doentes se mantinham sem reaparecimento do cancro durante longos períodos. Mais, o tratamento mostrava-se eficaz em alguns doentes com cancro metastático (que já saiu do órgão de origem e se espalhou por outros órgãos), um estádio tido como incurável.

A boa notícia é que os anticorpos monoclonais usados contra o PD-1 se mostraram ainda mais eficazes do que os tratamentos contra o CTLA-4 para vários cancros. E, neste momento, está em estudo o uso combinado dos dois tipos de medicamentos para potenciar o seu efeito. O problema continua a ser a ativação exagerada do sistema imunitário que pode trazer problemas para os doentes, mas que podem ser tratados ou minimizados.

“Só conseguimos terapias se houver investigação fundamental”

James P. Allison é imunologista e Tasuku Honjo, apesar de médico, foi laureado com o trabalho desenvolvido como imunologista. Isto para dizer que ambos os investigadores estavam concentrados no funcionamento das células muito antes de chegarem ao tratamento dos doentes. “Só conseguimos terapias se houver investigação fundamental”, reforça Bruno Silva Santos, imunologista no Instituto de Medicina Molecular, da Universidade de Lisboa.

O investigador português, que se encontra numa reunião de imunologistas no Brasil, recebeu o anúncio do Nobel com grande entusiasmo. Não só o prémio vem dar destaque a este tipo de imunoterapia, como impulsiona também o trabalho desenvolvido com outros tipos de imunoterapia, como as células T CAR. As células T CAR são células T às quais é adicionado o recetor CAR capaz de se ligar à proteína CD19 que existe na superfície das células tumorais. Uma espécie de bandeira para identificar as células tumorais e depois as destruir.

Existem cinco grupos de tumores que podem beneficiar de tratamentos com estes bloqueadores dos travões das células imunitárias — melanoma, cancro do pulmão, do rim, da bexiga, da cabeça e do pescoço. Neste momento, os tratamentos estão sobretudo dirigidos à proteína PD-1 (o travão da célula T) e à proteína PDL-1 do tumor (que funciona como um pé que carrega no travão). Os anticorpos contra a CTLA-4 foram muito importantes por serem pioneiros, mas não são tão eficazes como os tratamentos que se seguiram. Ainda assim, lembra Bruno Silva Santos, no tratamento do melanoma, o uso combinado dos dois tipos de tratamentos traz vantagens ao doente.

Os próximos passos nesta área passam por identificar novos travões — e criar novos anticorpos que os bloqueiem —, refere o investigador. “Neste momento, o LAG-3 e o TIM-3 são os mais promissores, mas ainda só foram testados em modelos celulares.” Com a descoberta de novos travões podem abrir-se portas ao tratamento de outros tipos de cancro que ainda não beneficiam da imunoterapia ou criar-se novas combinações entre várias imunoterapias para se tornarem mais eficazes.

Outra linha de investigação passa por identificar os aceleradores do sistema imunitário. O processo é semelhante ao uso dos anticorpos para bloquear os travões, mas neste caso a ideia seria que aumentassem a atividade desses aceleradores.

E o Nobel não foi para… a técnica CRISPR, nem para mulheres

Alfred Nobel foi um industrial sueco e inventor. Quando morreu, em 1896, deixou em testamento o desejo de que o progresso na ciência fosse distinguido com um prémio financeiro. Do património que detinha, decidiu que 31 milhões de coroas suecas (o equivalente hoje a cerca de 1.702 milhões de coroas suecas, cerca de 165 milhões de euros) deveriam ser convertidos num fundo, que seria “distribuído anualmente, sob a forma de prémios, aqueles que durante o ano anterior tenham conferido o maior benefício à humanidade”. No caso do prémio desta segunda-feira, deveria ser atribuído à “pessoa que tivesse feito a mais importante descoberta no domínio da fisiologia ou medicina”. O problema é que, muitas vezes, terá de passar bem mais do que um ano até que se perceba que determinada descoberta nesta área foi realmente importante. Tal como aconteceu com a descoberta agora distinguida.

Todos os anos, com a aproximação do Nobel, surgem os palpites e apostas sobre quem poderá ser o vencedor desse ano. 2018 não foi exceção e voltaram a surgir alguns dos nomes (ou descobertas) que tinham sido sugeridos no ano passado: os investigadores responsáveis pela criação da técnica de edição genética CRISPR e o trabalho dos investigadores que levou aos primeiros tratamentos de imunoterapia contra o cancro. Mas houve quem lembrasse que muitos dos laureados com o prémio de Medicina desenvolvem trabalhos bem mais próximos da Biologia Molecular do que da Medicina.

Ora, o prémio deste ano entregue a investigadores na área da imunoterapia, deu razão às previsões, ao mesmo tempo que casa bem a Medicina e a Biologia Molecular.

Sucesso tiveram também as previsões de Jason Sheltzer, investigador no Laboratório Cold Spring Harbor, nos Estados Unidos, conforme explicou no Twitter antes do anúncio dos laureados. “Assim como podemos prever os vencedores dos Óscares em cada ano, olhando para quem ganhou os Globos de Ouro e os prémios SAG, há uma série de prémios que os cientistas quase sempre ganham antes de ganharem o Nobel”, escreveu na sequência de publicações. “Quase todos os laureados mais recentes do Nobel da Fisiologia ou Medicina ganharam um [prémio] Lasker, Gairdner, Albany, Shaw, Wolf ou um prémio Breakthrough antes de ganhar um Nobel.” Tendo isto em conta, a aposta de Jason Sheltzer recaiu sobre Jim Alison e a imunoterapia. E bem.

As contas também estavam a ser feitas de outra maneira. Muitos defendiam que estava na altura de haver mais mulheres a serem laureadas com o prémio Nobel da Medicina. Desde 1901, o prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina foi atribuído 108 vezes. Dos 214 cientistas que receberam o prémio neste período, apenas 12 eram mulheres, conforme a página do Nobel. Destas, apenas uma — Barbara McClintock, em 1983 — ganhou o prémio sem ser em conjunto com outros investigadores. A última mulher a ganhar um Nobel da Medicina foi Youyou Tu, em 2015, pela descoberta de um tratamento contra a malária. Ainda não foi este ano que voltou a haver uma laureada na Medicina.

O prémio Nobel pode ser ganho por uma, duas ou três pessoas que se tenham destacado em uma ou duas áreas relacionadas com as do prémio que recebem (Medicina, Física ou Química). Se isto fazia sentido no passado, em que o trabalho de investigação era muito mais individual, faz cada vez menos sentido nos dias de hoje, em que o trabalho é desenvolvido por equipas maiores, multidisciplinares, e uma descoberta, muitas vezes, só faz sentido pela combinação do trabalho de várias equipas. Há artigos científicos que chegam a ser assinados por dezenas ou centenas de indivíduos que tiveram contributos equivalentes para a conclusão final, mas o Nobel não atribui prémios a equipas. Outras das críticas, também referida pelo jornal The Guardian, recai sobre o facto de apenas três áreas da ciência serem distinguidas.

Ainda assim, todos os palpites, apostas, especulações e comentários, não passam disso mesmo. A lista da centena de nomeados não é conhecida e permanece secreta não só até ao momento do anúncio, mas durante 50 anos.

(atualizado às 14h15)

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