“Cerca de 70% das crianças com autismo que participaram no estudo melhorou com as células do próprio cordão umbilical”. A certeza taxativa é de Joanne Kurtzberg, coordenadora de um tratamento experimental que está a ser desenvolvido pela Universidade de Duke, na Carolina do Norte. O estudo tem recebido crianças com autismo, paralisia cerebral e outras doenças que afetam o cérebro — entre elas, uma criança portuguesa, que viajou para os Estados Unidos para participar. Os ecos do trabalho desses investigadores apontam para dados promissores e melhorias visíveis, mas muitos questionam a validade dos resultados obtidos e a certeza que é possível ter em relação a eles. Podem, afinal, as células estaminais tratar o autismo?

O que está em causa?

Carolina nasceu em 2010 e, nessa altura, os pais decidiram conservar as células estaminais do sangue do cordão umbilical na Crioestaminal — uma empresa que faz a criopreservação (preservação em frio) das células dos recém-nascidos. Há quem o encare como um seguro e mantenha a esperança de que, no futuro, a medicina demonstre que são úteis para tratar doenças até agora sem solução. Sendo um banco privado para a preservação dessas células, são os pais que decidem quem vai usá-las (e quando), seja o próprio ou um irmão compatível, por exemplo. O banco público — Lusocord — também guarda este tipo de material biológico, mas para ser usado por quem precisar dele e não exclusivamente o dador.

Foi através da empresa que os pais de Carolina souberam que a Universidade de Duke estava a testar estas células em crianças autistas. A menina tinha sido diagnosticada com autismo quando tinha três anos e coube à empresa o papel de facilitar o contacto entre a família e a universidade, explicou ao Observador Carla Cardoso, diretora de Investigação e Desenvolvimento (I&D). Depois, quando lhe foi solicitado, enviou as células estaminais para o tratamento.

A questão que se levanta neste caso é que se trata de uma terapia experimental e não existem estudos científicos que demonstrem claramente que a utilização de células estaminais pode ser útil para tratar as perturbações do espetro do autismo. É isso, aliás, que leva outros investigadores a sublinharem, como veremos, que as empresas privadas têm um interesse óbvio em publicitar os resultados positivos, o que pode, muitas vezes, criar expectativas infundadas nas famílias. Ao Observador, a Crioestaminal garante que “os pais sabem que pode não ocorrer melhoria nenhuma” e que “decidem entrar [no tratamento] porque é seguro”.

Quais são os factos?

A validade do tratamento

O tratamento experimental em que participou a criança portuguesa (e uma criança espanhola que também tinha as células estaminais preservadas na Crioestaminal) teve a aprovação da FDA (autoridade norte-americana do medicamento) e foi publicada no site oficial de ensaios clínicos dos Institutos Nacionais de Saúde norte-americanos (NIH) — clinicaltrials.gov. Mas isto, só por si, não valida o tratamento.

“A segurança e validade científica deste estudo é da responsabilidade do promotor do estudo e dos investigadores. Listar este estudo [no clinicaltrials.gov] não significa que tenha sido avaliado pelo governo federal dos Estados Unidos.” O aviso aparece logo no topo da página e é comum a muitos outros estudos listados no site. Do lado da FDA, o facto de autorizar que se façam tratamentos experimentais não significa que a agência aprove a sua utilização generalizada, nem que tenham sido considerados seguros ou eficazes. “O produto médico sob investigação pode, ou não, ser eficaz no tratamento da condição e o uso do produto pode causar efeitos secundários graves e inesperados.”

O foco da investigação

A equipa da Universidade de Duke decidiu usar células estaminais para tratar os sintomas das perturbações do espetro do autismo partindo da hipótese de que são uma consequência de processos inflamatórios no cérebro, ou seja, resultam da ação das células imunitárias. Como as células estaminais do sangue do cordão umbilical dão origem a todas as células do sangue e do sistema imunitário, a sua introdução no doente poderia ajudar a resolver a inflamação. Outros investigadores veem a utilização de células estaminais como uma solução para reparar os tecidos danificados.

As perturbações do espetro do autismo são, como o nome deixa antever, não uma doença, mas várias, com sintomas equivalentes, que podem ter origens completamente diferentes. As causas ainda estão longe de ser conhecidas, mas a genética pode ter alguma influência. Existem mais de mil genes que foram identificados como fatores de risco, mas a relação com a doença pode não ser direta, lembra Patrícia Maciel, investigadora na Universidade do Minho. Mais, as diferentes combinações entre os genes podem ter consequências distintas no doente. Em relação aos fatores ambientais, que podem desencadear a doença, sabe-se ainda menos.

Seja qual for a origem, a perturbação do desenvolvimento do sistema nervoso é uma das principais consequências. “E a componente inflamatória parece ser relevante”, confirma a investigadora que colabora em estudos genéticos do autismo. Mas os estímulos que podem causar a inflamação são variados e ainda não se conhece o que acontece especificamente no cérebro autista. Nem tão pouco se a inflamação se mantém depois de ter provocado as consequências negativas no desenvolvimento.

“De forma genérica, as células estaminais têm capacidade de reduzir a inflamação. Têm a capacidade de a reconhecer e dirigir-se para lá”, diz Patrícia Maciel. A investigadora considera, no entanto, que não existem certezas de que este princípio possa ser aplicado no caso do autismo, até porque não se conhece bem o que pode provocar a doença ou por que mecanismo ataca o cérebro em desenvolvimento.

Paul Knoepfler, que trabalha com células estaminais e cancro, concorda. “Há razões lógicas para achar que certas células estaminais podem ajudar em doenças específicas, mas, na minha perspetiva, o autismo não é uma delas”, escreveu o investigador da Universidade da Califórnia (em Davis, Estados Unidos) no blogue que mantém. “Espero estar errado, mas, pelo menos neste momento, em 2018, não parece promissor.”

Cientista de Coimbra recebe bolsa Marie Curie para estudo inovador do autismo

O método dos ensaios clínicos

Os ensaios pré-clínicos (como modelos animais em laboratório) têm demonstrado a capacidade de as células estaminais terem um efeito anti-inflamatório e melhorarem alguns dos sintomas associados ao autismo nos ratos, como comportamentos repetitivos, interação social ou coordenação motora, refere um artigo de revisão da investigação feita nesta área, publicado este ano na revista científica Stem Cells and Cloning: Advances and Applications. Mas é aqui que surge a primeira limitação: sabe-se tão pouco sobre o que é o autismo e que mecanismos estão envolvidos na doença, que se torna difícil validar um modelo animal. “Contudo, [estes modelos] podem fornecer informação de base importante”, escrevem os autores do artigo.

Os resultados positivos obtidos com animais e a necessidade de se validarem os efeitos em humanos justificam que se tenha avançado para ensaios clínicos de fase I, que têm como objetivo principal testar a segurança do procedimento. E, efetivamente, estas experiências têm mostrado que os efeitos secundários são raros e pouco graves. Adicionalmente, os testes parecem mostrar alguns resultados positivos no alívio dos sintomas associados ao autismo, o que tem encorajado os investigadores a continuarem com ensaios de fase II. As conclusões anunciadas pelos investigadores deveriam, no entanto, ter em consideração as limitações dos estudos, seja na forma como foram planeados e conduzidos, seja por terem um número reduzido de participantes.

Para tentar reduzir os fatores que podem enviesar os resultados, os ensaios clínicos deveriam ser duplamente cegos, ter um grupo de controlo e os indivíduos serem distribuídos ao acaso. Mas o que é que isto quer dizer exatamente? Primeiro, a experiência deve ter idealmente um grupo de pessoas que é sujeita ao tratamento experimental e um grupo controlo, com um estrutura semelhante (idade, género, etnia, etc.), que é sujeito ao mesmo tipo de procedimentos — exceto ao tratamento propriamente dito. Depois, as pessoas que participam no estudo devem ser colocadas num ou noutro grupo de forma aleatória e, idealmente, não devem saber em que grupo ficaram — chama-se um ensaio cego. Por fim, o ensaio será duplamente cego quando nem os voluntários, nem os médicos ou profissionais envolvidos, sabem quem está em cada grupo. Como todas as pessoas acham que estão a dar ou a receber o mesmo tipo de tratamento, o efeito placebo (que pode fazer com que as se sintam melhor só por estarem a ser tratadas) é equivalente para todos.

“Dos ensaios clínicos analisados, há várias limitações que têm de ser consideradas antes de se anunciarem resultados finais sobre o uso de células estaminais no tratamento de perturbações do espetro do autismo”, escreve a equipa de Dario Siniscalco, da Universidade de Campania (Itália), no artigo de revisão. O número de participantes é pequeno, o grupo de controlo não existe ou não segue o padrão ideal, o acompanhamento dos doentes depois do tratamento é variável, assim como o tipo de escalas que são usadas para avaliar as melhorias. Além disso, o tipo de células usadas, a sua origem, a quantidade e a forma de as dar ao doente são muito variáveis entre as várias experiências.

“Até ao momento só foram realizados cinco ensaios clínicos, com muitas diferenças entre si (desenho do estudo, sujeitos envolvidos, tipos de células, vias de administração, medidas dos resultados), o que requer verificações futuras”, conclui a equipa de Siniscalco. Pesando as limitações identificadas com os resultados promissores anunciados, esta equipa considera que “serão necessárias investigações mais completas e exaustivas e ensaios maiores para se poderem alegar resultados definitivos”.

Os tratamentos baseados em resultados preliminares

A equipa de Joanne Kurtzberg tem um ensaio clínico de fase II a decorrer. Este estudo — randomizado (com os voluntários distribuídos ao acaso), duplamente cego e com grupo controlo — tem como objetivo verificar se o terapia com células estaminais melhora os sintomas de autismo apresentados pelas crianças que participam na experiência.

Se a equipa chegou a esta fase é porque o ensaio clínico de fase I, já concluído, se mostrou seguro e deu algumas indicações sobre a possível eficácia do tratamento, como foi publicado na revista científica Stem Cells Translational Medicine. A grande diferença é que, naquele primeiro ensaio, não havia grupo de controlo e tanto os investigadores como os doentes sabiam que tratamento estava a ser feito. Portanto, os resultados positivos podem dever-se ao efeito placebo, até porque alguns baseiam-se apenas nas observações, naturalmente subjetivas, feitas pelos pais.

Esta ideia é, aliás, reforçada pelo ensaio clínico conduzido por uma equipa do Instituto Sutter para a Investigação Médica, em Sacramento (Estados Unidos), publicado este ano na mesma revista científica. Os investigadores verificaram que, na sua experiência com um grupo placebo, “havia uma tendência de melhorias, em particular em relação à socialização, mas que não havia diferenças estatisticamente significativas” nas características que foram analisadas às 12 e 24 semanas. Ou seja, não podiam concluir que o tratamento era eficaz. Referindo-se ao trabalho da equipa da Universidade de Duke, os investigadores de Sacramento lembram que os resultados, apesar de promissores, “não permitem conclusões definitivas por não serem cegos e não terem um grupo controlo”.

Os investigadores da Universidade de Duke reconhecem, no artigo científico, que “não é possível determinar se as mudanças observadas no comportamento [de crianças autistas] são resultado do tratamento ou refletem o desenvolvimento natural da doença durante o período pré-escolar”. Mas isso não impediu que a coordenadora do estudo tenha dito numa entrevista, a uma televisão local do grupo NBC, que 70% das 25 crianças que participaram no estudo melhoraram depois de receberem uma transfusão das próprias células do sangue do cordão umbilical.

Foram, aliás, essas alegadas melhorias que deram à Universidade de Duke motivo para disponibilizar uma terapia experimental com células estaminais para crianças com perturbações do espetro do autismo, na qual participam também crianças com paralisia cerebral ou outros problemas que tenham afetado o desenvolvimento do cérebro.

“Uma coisa não tem necessariamente de fazer sentido para funcionar em medicina, mas o senso comum é, certamente, o melhor lugar para começar uma experiência”, escreve Paul Knoepfler, em relação à utilização de células estaminais para tratar o autismo. “Por outro lado, a falta de uma base sólida e lógica vai ser sempre preocupante, especialmente quando os sujeitos da experiência são crianças.”

O Observador contactou a coordenadora da investigação, Joanne Kurtzberg, e ainda Hildy Donner e Jayne Cash, responsáveis por prestar informações sobre o tratamento experimental, para obter mais informações sobre os ensaios clínicos e a terapia em causa, mas nenhuma delas se mostrou disponível para responder às perguntas colocadas.

Paul Knoepfler, que acompanha esta área há vários anos, deixa outras notas de preocupação nos artigos que tem publicado no blogue. Primeiro porque, apesar de todos os ensaios que usam células estaminais para tratar doenças do cérebro se mostrarem seguros, a avaliação é feita nos primeiros meses depois da injeção e não há dados sobre os impactos futuros nas crianças. Segundo porque, sendo as perturbações do espetro do autismo um conjunto de doenças diferentes, não se pode achar que um tipo de tratamento servirá para todas as condições — e os ensaios e terapias experimentais não fazem esta distinção. E, terceiro, por não se conhecer o suficiente sobre os mecanismos que levam ao aparecimento da doença para fazer sentido começar a tratá-la com métodos que ainda não se mostraram eficazes.

Reparação genética para tratar autismo em adultos

O interesse das empresas privadas nos resultados positivos

Nas experiências em que se usam células estaminais do próprio ou de um familiar, a maior parte das crianças tem esse material preservado por uma empresa privada. Daí que estes centros também tenham interesse em promover a investigação que está a ser feita nessa área. Mas quando as mensagens surgem de uma forma empolada, isso não presta um bom serviço aos doentes com autismo, nem às suas famílias, como alertou Alycia Halladay, diretora científica da Autism Science Foundation, num artigo publicado na Scientific American.

Referindo-se especificamente à cobertura que a CNN fez do ensaio clínico de fase I da equipa de Joanne Kurtzberg — e ao título “Stem Cells Offer Hope for Autism” (“Células estaminais oferecem esperança para o autismo”) —, Alycia Halladay alertou que isto “pode encorajar as famílias a viajar para outros países, com práticas médicas não reguladas, para ter acesso a uma terapia que ainda não está comprovada”.

Mesmo nos Estados Unidos, com um mercado altamente regulado, há cada vez mais empresas que se tentam aproveitar dos pais que procuram tratamentos com células estaminais para as suas crianças, como noticiou a STAT News. Duas dessas empresas foram recentemente processadas pela Comissão Federal de Comércio (FTC, na sigla em inglês) norte-americana por alegações falsas em relação à eficácia dos tratamentos oferecidos. A FTC é responsável pela defesa do consumidor e pelas questões de concorrência entre empresas.

No caso do autismo, as células estaminais que têm sido testadas com melhores resultados são as do sangue do cordão umbilical ou o próprio cordão umbilical, mas, alerta Paul Knoepfler, “empresas com interesses financeiros vão injetar qualquer tipo de células estaminais para tratar autismo”. As empresas processadas pela FTC, por exemplo, cobravam entre 9.500 e 15.000 dólares (cerca de 8.360 a 13.200 euros) só para o primeiro tratamento. A isto acresce o facto de algumas empresas não usarem as técnicas de laboratório mais apropriadas e de usarem células que não estão nas melhores condições.

Trazer uma base científica às alegações que iam sendo feitas sobre a utilização das células estaminais foi um dos objetivos de Joanne Kurtzberg com estes ensaios clínicos. A investigadora já tinha uma larga experiência na utilização de transplantes de sangue do cordão umbilical para tratar doenças como leucemia e anemia falciforme, mas também no tratamento de crianças que foram privadas de oxigénio à nascença. E, desde 2014, testa a possibilidade de as usar em crianças com autismo, paralisia cerebral e outras lesões cerebrais.

Foi também graças a Joanne Kurtzberg que se fundou, em 1998, um banco público de células estaminais ligado à Universidade de Duke, o Carolinas Cord Blood Bank, do qual é diretora. Mas a investigadora também é a diretora médica da empresa Cord:Use, que tem um banco público e um privado, e que, em junho, foi comprada pela Cryo-Cell International, por 14 milhões de dólares (cerca de 12 milhões de euros). E é aqui que podem começar os conflitos de interesse, porque os ensaios clínicos e os tratamentos experimentais têm sido feitos sobretudo com células preservadas em empresas privadas. E, no caso das terapias experimentais, quem paga as despesas são os pais.

O recurso às células de bancos privados também mostra o quão discriminador pode ser o tratamento autólogo (com células do próprio), porque as pessoas com menos recursos financeiros não conseguem ter acesso a este tipo de terapias. Cientes de que um tratamento eficaz deve ser usado por toda a população, a equipa da Universidade de Duke, num próximo ensaio, vai testar também o uso de células de um dador compatível.

Além de garantir que “os pais sabem que pode não ocorrer melhoria nenhuma” quando avançam para um tratamento experimental, como fez a família da criança portuguesa, Carla Cardoso, diretora de I&D da Crioestaminal, sublinha, ao Observador, que a Universidade de Duke é “uma entidade com credibilidade suficiente”, com investigadores que conhecem pessoalmente, o que dará à empresa garantias de segurança e confiança no que está a ser feito. Joanne Kurtzberg, a investigadora responsável pelo ensaio, foi uma das oradoras convidadas para conferência da Crioestaminal no Biocant Park (Cantanhede), a 15 de novembro.

Conclusão

Receber um diagnóstico de autismo apanha, muitas vezes, os pais desprevenidos. E os tratamentos disponíveis — como os medicamentos ou as terapias comportamentais, ocupacionais e da fala — nem sempre têm os resultados que as famílias desejariam.

As soluções que se apresentem revolucionárias e promissoras vão ser rapidamente absorvidas por quem só deseja fazer tudo o que estiver ao seu alcance pelo bem dos filhos. Mas este tipo de anúncios traz, frequentemente, falsas esperanças, confusão ou riscos para a saúde das crianças, como alertou Alycia Halladay.

“Não existe cura para o autismo”, alerta a FDA. “Os produtos e tratamentos que alegam ‘curar’ o autismo não funcionam. O mesmo é verdade para muito produtos que dizem ‘tratar’ o autismo ou os sintomas relacionados. Alguns podem representar riscos significativos para a saúde”, avisa a autoridade norte-americana do medicamento. Especificamente sobre as células estaminais, a agência avisa que “alguns fornecedores sem escrúpulos oferecem produtos que não foram aprovados nem se mostraram eficazes” e que as pessoas devem confirmar sempre se foi dada a autorização para esse tratamento (como, de resto, aconteceu no caso da Universidade de Duke).

Até ao momento, os transplantes com células estaminais do sangue do cordão umbilical mostraram, no máximo, melhorias modestas nos sintomas associados ao autismo e nem sequer foi possível demonstrar se essas alterações se deveram ao tratamento ou apenas surgiram em simultâneo. Assim como também não foi possível demonstrar se alguns doentes poderão beneficiar mais do que outros deste tipo de tratamento.

Nada disto significa que quem promove, sugere ou põe em marcha estas terapias experimentais seja, necessariamente, mal intencionado, mas a recomendação é de alerta: antes de avançarem, os pais devem ter toda a informação sobre o que podem realmente esperar.