O exército grego esteve dezenas de anos sem conseguir progredir nas linhas da frente da guerra contra os troianos. Nada nem ninguém conseguia atravessar as paredes da muralha da cidade de Troia. Eram “robustas”, “firmes” e “impenetráveis”, como descreve Homero na Ilíada. Foram-se formulando vários planos diferentes no decorrer desta longa guerra, mas o desfecho acabou por ser sempre o mesmo. Até que alguém, Ulisses, pensou numa maneira de se colocar do outro lado das muralhas e destruir a cidade por dentro. O plano funcionou e a sua história de sucesso foi repetida nos milénios que se seguiram.

É uma história clássica da mitologia grega, mas continua a ter um efeito de inspiração nos dias de hoje. Não no campo de batalha, mas na Ciência. Olhando para um tumor como sendo composto por uma muralha que defende as células cancerígenas, Jaime Mateus-Tique, um investigador luso-francês que está nos Estados Unidos da América há quase trinta anos, poderá ter encontrado uma solução de tratamento para os cancros em fases mais avançadas.

“Com a imunoterapia tradicional, continuamos a enfrentar o mesmo problema: não conseguimos passar pelos guardas da fortaleza”, explica ao Observador o investigador da Icahn School of Medicine at Mount Sinai, em Nova Iorque, que publicou a sua descoberta esta quinta-feira na revista Cancer Cell. Estando há décadas neste impasse na guerra contra o cancro, Jaime Mateus-Tique lembrou-se de Ulisses e pensou que se mudassem a estratégia de ataque, os resultados talvez pudessem ser mais eficazes. “Se tivermos como alvo os guardas e os usarmos como forma de abrir a porta da muralha, conseguimos levar um exército para dentro da fortaleza”, continua.

No fundo, ao longo dos últimos quatro anos, o laboratório liderado pelo lusodescendente desenhou um Cavalo de Troia para combater o cancro. Trata-se de uma opção terapêutica que tem como objetivo enganar o tumor, tal como o exército de Ulisses quis fazer aos troianos, e que começa pela retirada das células CAR T do indivíduo. Trata-se de um tipo de glóbulo branco especializado no combate às células tumorais, que é reforçado e adaptado para combater aquele cancro em específico. Esta é a utilização normal desta inovação médica, que já existe há alguns anos, mas que Jaime Mateus-Tique quis modificar para poder explorar esta sua hipótese.

Este cavalo de Troia não tem como alvo as células cancerígenas, mas sim as moléculas que as rodeiam como forma de proteção: a muralha. Chamam-se macrófagos e têm como função original o combate de qualquer tipo de infeção ou organismo externo que penetre aquela região onde atuam. Contudo, as células cancerígenas que chegam a um estado mais avançado têm a capacidade de os “manipular”, “reprogramar” e fazer com que trabalhem em conjunto. A partir desse momento, os macrófagos passam a proteger células cancerígenas contra as defesas naturais do sistema imunitário, enquanto o tumor continua a expandir-se.

Assim, a hipótese definida pela equipa de Jaime Mateus-Tique passa por colocar estes macrófagos como alvo das células CAR T, de modo a conseguir abrir a porta ao “exército” de células T CD8 — as especializadas para combater células cancerígenas — e outras moléculas para combater, sem entraves, o cancro que ali se instalou. Ao fim de quatro anos de projeto, o investigador revela que conseguiram alcançar uma “elevada taxa de sucesso” nos testes em cancros nos ovários e nos pulmões, ambos em fases muito avançadas e sem qualquer opção no mercado que as consiga tratar. Veem, assim, este método inovador como “uma nova forma de combater cancros” que não desaparecem com imunoterapias convencionais.

O “cavalo” que transporta os “pequenos soldados” para “dentro da fortaleza” para eliminar um tumor

As células CAR T são uma “terapia extraordinária”, descreve Jaime Mateus-Tique ao Observador. Esta técnica, que já foi aprovada pela FDA (Food and Drug Administration), a agência norte-americana que aprova a utilização de diferentes medicamentos e formas de tratamento, funciona “extremamente bem” para determinados tumores hematológicos, ligados à corrente sanguínea. O procedimento é relativamente simples e já é utilizado numa grande parte dos laboratórios nos Estados Unidos da América.

Quando se começa a desenvolver o tumor, o sistema imunitário lança todas as suas defesas para impedir a proliferação das células cancerígenas e matar aquelas que já se instalaram naquele determinado local. O problema é que o cancro se torna resistente aos ataques do sistema imunitário e os glóbulos brancos acabam por ter efeitos mínimos neste combate. É nestes casos que se recorre às CAR T. É retirada uma amostra do tumor e alguns linfócitos T — aqueles glóbulos brancos altamente especializados contra infeções — e, em laboratório, é criada uma célula modificada para combater especificamente aquele tumor.

Esta técnica tem tido cada vez mais sucesso nas primeiras fases de cancros como leucemias e linfomas, mas não tem singrado tanto nos tumores sólidos. Como explica o investigador luso-francês, as células cancerígenas em tumores sólidos são “extremamente difíceis de capturar, porque estão constantemente a sofrer mutações”. Por isso, as propriedades que exibem vão mudando com o avançar do tempo, o que dificulta a ação destas CAR T especializadas na amostra recolhida.

O que acontece, também, é que o “microambiente” do tumor é “especificamente elaborado” nas fases mais avançadas. Quando as células cancerígenas se instalam seja nos ovários, nos pulmões ou no pâncreas, não demoram muito tempo até começar a alterar a dinâmica do espaço em que se inseriram. As moléculas cuja única função é combater este tipo de infeções transformam-se em guardiãs e muralhas para proteger as células que foram desenhadas para matar.

Assim, as defesas endógenas do sistema imunitário veem o seu trabalho dificultado, enquanto o tumor tem o caminho desimpedido para continuar a crescer e eventualmente espalhar-se por outras partes do corpo. A abordagem dos investigadores nesta área, até agora, tem tido como alvo as próprias células cancerígenas, num esforço de tentar chegar a elas antes que se formem as barreiras. Contudo, os timings são imprevisíveis e, na maioria dos casos, o diagnóstico só é feito quando o tumor já se encontra instalado e numa fase avançada.

“Foi aqui que pensámos na ideia de não ter como alvo as células do tumor, mas sim os macrófagos que as protegem”, conta ao Observador o responsável pelo estudo publicado esta quinta-feira. Estes macrófagos manipulados protegem o tumor através de imunosupressão, ou seja, reprimem a resposta do sistema imunitário à presença das células cancerígenas. Mas ao tentar inibir a ação destas defesas do tumor, as células cancerígenas, teoricamente, ficariam descobertas e sem proteção dos mecanismos naturais ativados pelo sistema imunitário.

“É o que torna o nosso tratamento tão entusiasmante, transformamos um inimigo num aliado“, acrescenta o investigador, explicando que no processo, os macrófagos deixam de proteger o tumor e passam a contribuir para a sua remoção. O tratamento desenvolvido naquele laboratório em Nova Iorque começa como qualquer trabalho com as células CAR T. É feita a extração dos linfócitos T, as killer cells, mas em vez de se focar o ataque na amostra de tumor, o marcador é colocado nos macrófagos.

Há uma outra coisa acrescentada além deste biomarcador. “As CAR T são feitas também para secretar o que nós chamamos de imunoestimulador”, refere Jaime Mateus-Tique. É uma prática que não é comum nesta técnica, mas que foi adotada pelo grupo de investigação do luso-francês. Quando as CAR T são inseridas de volta na região do tumor, o alvo são os macrófagos, mas libertam, ao mesmo tempo, umas proteínas que estimulam a inflamação. Ou seja, esta citocina, que se chama IL12 e que existe naturalmente no nosso organismo, funciona como um estímulo para uma resposta mais forte do nosso sistema imunitário.

“A IL-12 não é nova, já foi testada antes, mas o problema é que se a injetarmos diretamente num indivíduo, vai espalhar-se por todo o lado e criar um frenesim de resposta imunitária em todo o lado, o que é extremamente tóxico”, afirma. Contudo, uma vez que as CAR T que as transportam como se fosse uma espécie de cavalo de Troia vão diretas para o local onde estão os macrófagos, a IL12 não se alastra para o resto do corpo e fica confinada apenas naquele “microambiente” do tumor. Aqui, gera uma resposta do nosso sistema imunitário que, como as CAR T conseguiram eliminar a proteção das células cancerígenas, passa diretamente para o combate direto com o tumor.

Voltando à analogia da guerra de Troia. As células CAR T são o cavalo, que consegue ultrapassar a muralha que protege as células cancerígenas e, após penetrar a defesa exterior, liberta os primeiros “soldados” — a IL12, que apesar de não combater diretamente, induz uma resposta imunitária mais forte que incide sobre o tumor. Com a IL12 em circulação, “é criado um feedback loop [ciclo de feedback] entre estes macrófagos e os linfócitos T endógenos, que permitem controlar o tumor”, conclui o investigador.

Os “pacientes” foram ratinhos, mas os “resultados muito robustos” aumentam a confiança na técnica

“Ao termos como alvo os macrófagos que protegem o tumor, demonstrámos que é possível eliminar cancros refratários a outras imunoterapias”. De acordo com Brian Brown, um investigador canadiano que também participou neste estudo, estas conclusões positivas “estabelecem uma nova forma de tratar cancros”.

Reforçam que, no entanto, apesar de os resultados serem “extremamente promissores” e de na conversa com o Observador todo o processo ter sido descrito como se fosse aplicado em “pacientes”, os quatro anos de estudo foram conduzidos em ratinhos. “É uma terapia experimental que teve muito sucesso no modelo animal, mas que vai demorar algum tempo até chegar à clínica”, sublinha Jaime Mateus-Tique, apontando para a burocracia envolvida para iniciar ensaios clínicos nos Estados Unidos.

Ainda assim, mantém que se tratam de “resultados muito robustos”, uma vez que repetiram os ensaios múltiplas vezes ao longo destes últimos anos de estudo. Foram testados dois tipos de cancros durante esta primeira etapa. Se todo o grupo de controlo — ratos induzidos com o tumor mas sem ser aplicado este tipo de tratamento — morria num espaço de poucos dias, aqueles que recebiam estas CAR T diferenciadas tinham uma taxa de sobrevivência entre 80% a 100%.

“Ficámos muito contentes quando vimos uma curva plana quando estávamos a testar para o cancro nos ovários. Queria dizer que 100% dos ratos que testámos sobreviveu durante mesmo muito tempo, muito mais do que era previsto com aquela condição”, conta o investigador lusodescendente. Os resultados foram sempre consistentes no decorrer da investigação, mesmo quando modificaram o tumor para ser “o modelo mais agressivo possível”.

Com um modelo de cancro em estado avançado em ratinhos, tanto nos ovários como nos pulmões, para o qual não existe forma de tratamento disponível no mercado, o estudo continuou um sucesso. Para além de eliminar o tumor e permitir a sobrevivência dos “pacientes”, chegaram à conclusão de que “não era preciso imunoterapia complementar” após terem induzido este tratamento.

“Quando começámos, assumimos que seria preciso adicionar algum tipo de terapia ao nosso tratamento. Achávamos que seria preciso combinar com uma imunoterapia já existente. Mas acabou por nem ser preciso”, confessa Brian Brown ao Observador. A explicação remete para o fenómeno do “feedback loop“, que não só ataca o tumor diretamente numa primeira fase, mas também previne cenários de reincidência, uma vez que as defesas inatas do organismo são reforçadas e mantém-se em estado de alerta.

As CAR T, que surgem em “doses 10 vezes menores” que os tratamentos habituais, também acabam por desaparecer do organismo “relativamente rápido”, o que, “do ponto de vista da segurança”, é algo destacado pelos investigadores da Icahn School of Medicine at Mount Sinai.

Mesmo com todos os resultados positivos, Jaime Mateus-Tique e Brian Brown evitam usar a palavra “cura”, referindo que é “um termo extremo”. “Como cientistas, temos de ser prudentes e moderados, mas vemos, sem qualquer dúvida, um efeito muito prolongado, especialmente no cancro dos ovários“, admitem.