Este podcast é uma parceria do Observador Leve com a Gilead. A terapia celular é um dos assuntos que desperta maior curiosidade quando falamos de tratamentos oncológicos inovadores e ao longo das últimas semanas temos discutido a importância que este tipo de terapêutica pode ter na vida destes doentes. Hoje vamos aprofundar o tema. Vamos falar concretamente sobre este tipo de terapia e sobre a atuação nas células T. O que é isto exatamente de terapia celular CAR T? Conosco está Bruno Silva Santos, é professor e investigador do Instituto de Medicina Molecular. Bruno, muito obrigada pela disponibilidade, por se juntar a nós. E começo por perguntar o que significa exatamente isto da terapia celular CAR T e como é que funciona.

Muito bem, é o meu prazer estar aqui convosco. A terapia celular, como diz o nome, usa células. Células que, na sua versão atual, são retiradas do doente que deve ser tratado. É o que nós chamamos uma terapia autóloga, do próprio doente, com células do próprio doente, que vão ser manipuladas no laboratório para se tornarem mais potentes contra o tumor, que neste caso, foi diagnosticado no doente. E para se tornarem mais potentes, neste caso as CAR T, o nome CAR quer dizer Chimeric Antigen Receptor, do inglês, isto é, é um receptor para um antigénio. O antigénio é o nome que nós damos a uma proteína que o tumor expressa, neste caso. E o que nós queremos então é dotar as células que tiramos do sangue do doente, células imunitárias, células T, que são células que são capazes de matar o tumor, dotá-las de um receptor, que é uma forma de detetar as células tumorais, e é este receptor que vai permitir às células T, que são matadoras, reconhecer as células que nós queremos matar, neste caso, as células do tumor. E isto é feito por engenharia genética, porque é necessário colocar à superfície das células T, que são retiradas do sangue do doente, o tal receptor quimérico, o tal CAR, que lhes vai permitir, às células T, serem eficazes contra o cancro.

Portanto, é dar-lhes essa informação que é necessário combater o cancro. Usando as células do doente, já nos explicou. Mas como é que surgiu precisamente este conceito? Para quem está fora um pouquinho desta área, tudo isto já está a ser estudado e desenvolvido há muito tempo?

O conceito inicial das CAR T já vem dos anos 80, mas demorou bastante tempo a ir de um conceito mais laboratorial e de experiências pré-clínicas, a ensaios clínicos reais com doentes e à prova de conceito de eficácia em doentes. Isso só surgiu na última década e a aprovação para uso clínico só surgiu em 2017. Portanto, é algo recente no ponto de vista clínico, hospitalar, mas é algo já com algumas décadas do ponto de vista científico. E de fato, a procura e a conceptualização destas CAR T, vem exatamente da dificuldade das nossas células T, que estão naturalmente no nosso sangue, serem capazes de reconhecer um tumor e se mobilizarem contra o tumor. É porque as células T que nós temos, estes linfócitos, são capazes de nos defender contra todo o tipo de vírus, bactérias, fungos que nos infectam. E é essa a sua grande missão. Algumas delas, naturalmente, reconhecem tumor e podem combater tumores. Mas a maior parte dos linfócitos T que nós temos, a sua função é proteger-nos de agentes infecciosos. E hoje em dia, nós bem damos relevância a isto, porque é a base das vacinas que temos contra a Covid-19. É exatamente a capacidade de termos resposta das células T contra o vírus. Neste caso, as CAR T vão ser muito importantes na sua engenharia genética, porque nós pegamos em muitas células T que à partida não reconheceriam o tumor, são contra vírus, são contra bactérias, e ao pormos este receptor, que é, digamos, obcecado pelo tumor, porque é um receptor específico para o antigénio do tumor, vamos mobilizar todas estas células T contra o tumor. É este o truque, é nós tirarmos milhões de células do sangue da pessoa, conseguimos manter em laboratório até expandir, proliferar, ter mais destas células e ao mesmo tempo torná-las todas focadas no tumor antes de reinjetar no doente.

Certo, e como tudo na ciência, o processo demora tempo, como nos explicava, tudo isto já está a ser desenvolvido há muitos anos. Deu-nos aí essa data, esse ano, 2017. Ora, de 2017 para cá, como é que tem corrido a evolução na investigação deste tipo de terapia?

O que aconteceu foi que, de 2017 para cá, houve aprovações para o uso em alguns tipos de leucemia e linfoma. Portanto, cancros do sangue e que estão associados com um tipo de célula em particular, para o qual já temos CAR-Ts a funcionarem muito bem. Ou seja, a célula tumoral, a célula que está alterada e que está a gerar o tumor, são células que nós chamamos células B. Em vez de serem as células T, que são quem vai matar, as células que vão ser mortas são as células B. E essas células B, quando formam tumores, leucemias ou linfomas, nós já temos CAR-Ts muito eficazes contra elas. E o grande objetivo da investigação que está em curso é tornar as CAR-T aplicáveis a outro tipo de cancro. Como nós sabemos, grande parte dos cancros que podemos sofrer não são oriundos de células B, não são leucemias ou linfomas células B, mas são ou de outras células, em termos de cancros do sangue, ou, sobretudo, os cancros sólidos, quando temos um cancro da mama, da próstata, do pâncreas, do cólon. E para todos esses tumores ainda não temos terapias celulares aprovadas e não temos CAR-T cells capazes de darem os mesmos resultados clínicos que já temos nas tais leucemias para as quais foi aprovada. Esse é o grande desafio, é aí que está grande parte da investigação atual.

E nesses casos em que a terapia já foi aprovada, está a ser integrada a visão do doente, os dados da vida real, em que ponto é que está tudo isto, exatamente? Já há pessoas que estão a beneficiar deste tipo de terapia?

Sem dúvida, já há pessoas a beneficiar deste tipo de terapia e realmente tem havido uma grande preocupação em seguir o percurso clínico dessas pessoas. Os efeitos secundários que as CAR-T estão mais associadas, felizmente, são efeitos secundários bastante rápidos, isto é, ocorrem nos primeiros dias após a injeção das células no corpo do doente e, portanto, esses efeitos secundários são fáceis de serem descritos, porque são rápidos e não é uma questão a longo prazo estar à procura de efeitos muito tardios.

E de que tipo de efeitos secundários é que estamos a falar, Bruno Silva Santos?

O maior efeito secundário está associado à chamada libertação de citocinas. Citocinas são moléculas que estas células T produzem e são moléculas muito inflamatórias, isto é, podem levar a efeitos colaterais em órgãos importantes, por exemplo, podendo levar à infiltração destas células no cérebro e a causar inflamação no cérebro ou no coração, etc. E, portanto, há que controlar essa inflamação. E por isso os médicos, quando são injetadas as células CAR-Ts, ficam realmente à espreita desses efeitos que, felizmente, como eu dizia, ocorrem nos primeiros dias e portanto, são uns primeiros dias de grande vigilância de como está o doente, para que se houver alguma indicação de que esses efeitos inflamatórios estão a ser despoletados, possam ser controlados. Nós temos agentes que são realmente anti-inflamatórios e que podem tentar reverter este processo. É essa a maior preocupação. E todos esses efeitos têm sido bastante reportados e bastante controlados. Há muito mais experiência clínica hoje em dia no uso das CAR-T cells, para que elas sejam bastante seguras, o mais seguras possível, além de eficazes, que é o que já temos visto, é que realmente conseguiram levar à resolução de tumores muito difíceis, para os quais a quimioterapia já não funcionava e que entraram em remissão com a terapia CAR-T. Portanto, a eficácia está comprovada desta terapêutica no tipo de cancros de que falei, de leucemias e linfomas células B para as quais está aprovada. E é uma alternativa da imunoterapia que tem muito interesse à sua volta para aplicação em vários tipos de cancro.

Uma aplicação que já está a ser feita de forma regular, não sei se podemos dizer assim, em Portugal também?

Em Portugal, sim, os Institutos Portugueses de Oncologia, de Lisboa e Porto, o Hospital de Santa Maria. Os centros que são mais especializados no tratamento deste tipo de patologia têm realmente experiência, e sobretudo o IPO do Porto é, neste momento, a instituição que tem mais experiência em tratar doentes com CAR-Ts e já temos uma experiência nacional que cada vez é maior, naturalmente, com o tempo, e que tem todo o interesse em ser expandida do ponto de vista da sua aplicação, pelo menos a estes três grandes centros de referência que acabei de mencionar.

E do ponto de vista da investigação, como nos explicava, o futuro passará pelo controle desses efeitos secundários, como nos dizia também, e pela expansão da atuação deste tratamento a outras doenças oncológicas, sobretudo isso.

Sim, e a terceira pergunta, que está a ter bastante importância na investigação, é que apesar de, no início, haver uma enorme eficácia para levar à remissão total deste tipo de tumor, o que pode acontecer é que mais tarde o tumor volta. É a chamada recidiva, quando o tumor volta e temos de o retratar. E também há muita investigação para que as células CAR-T sejam eficazes a retratar um tumor que volta.

Portanto, que tenham essa memória de combate, é isso?

Exato. E muitas vezes o que se tem de fazer, de facto, é usar CAR-Ts, em que o tal receptor que deteta o tumor, deteta uma proteína diferente do tumor. Isto é, se a proteína inicial através da qual o tumor era reconhecido já não está lá, porque o tumor mudou durante o tempo, é como nós vemos agora em relação ao vírus da COVID-19. Quando falamos de mutações e de mudança variantes, também o próprio tumor pode mutar e mudar a sua constituição genética. E se isso acontecer, quando o tumor volta, mais tarde, precisamos de CAR-Ts que acompanhem essa mudança e que sejam capazes de retratar um tumor que voltou. E aí também há bastante investigação, há CAR-Ts com diferentes capacidades de alvejar o tumor e isso dá-nos maior robustez no tratamento destes doentes.

Há pouco falávamos da questão do IPO do Porto. Nós no próximo episódio e no último episódio desta série de conversas, vamos conversar com o doutor Sérgio Chacin, é hematologista no IPO do Porto, precisamente. Vamos falar deste futuro da terapia celular CAR-T na oncologia. Bruno Silva Santos, agradeço imenso ter estado connosco. É professor e investigador do Instituto de Medicina Molecular. Até breve.

Muito obrigado. Até breve.

Este podcast é uma parceria do Observador Leve com a Gilead.