Aconteça o que acontecer, o dia 7 de janeiro e o nome de David Bennett ficarão para sempre inscritos na história da transplantação. Este norte-americano de 57 anos foi o primeiro a receber um transplante de coração com origem num porco e a sobreviver à primeira etapa que seria a rejeição imediata de um órgão estranho por parte do sistema imunitário.
“Qualquer que seja o resultado disto — e espero genuinamente que seja o melhor possível —, o avanço que teve na ciência não vai voltar para trás“, afirmou José Fragata, cirurgião cardiotorácico no Hospital de Santa Marta, em Lisboa. À rádio Observador destacou a “generosidade do doente” e a “ousadia da equipa” médica nesta experiência.
É certo que este coração de porco não é um coração de porco qualquer, foi geneticamente modificado para poder ser aceite pelo organismo humano. No processo foram adicionados seis genes humanos e desligados quatro genes do porco, incluindo um que levaria a uma resposta imunitária agressiva e outro que impede o coração de porco de continuar a crescer uma vez implantado no peito humano. E, claro, David Bennett, como todos os doentes transplantados, têm de tomar medicação imunossupressora (que limita a ação do sistema imunitário) — mas, neste caso, numa versão mais potente.
Coração de porco transplantado pela primeira vez com sucesso numa pessoa
Ainda assim, os próximos tempos serão de uma atenção quase permanente a este caso porque a rejeição do órgão pode acontecer gradualmente ao longo de semanas ou meses. Bennett é, por enquanto, uma situação única, resultado de uma autorização especial do regulador norte-americano FDA (Food and Drug Administration). Sem ter conseguido controlar a tensão alta e outros problemas de saúde, o homem não era elegível para entrar na lista de espera e receber um coração novo. Internado há seis semanas e ligado ao ECMO (Oxigenação por Membrana Extracorporal), a probabilidade de sobrevivência era reduzida.
“Um órgão humano é considerado uma coisa muito preciosa”, disse Muhammad Mohiuddin, diretor do programa de xenotransplante cardíaco da Universidade de Maryland, citado pela revista Science. “A principal preocupação é se devemos dar um coração a uma pessoa que talvez não seja capaz de tratar dele.”
Além de garantir que o coração se mantém funcional e que o corpo não rejeita o órgão e o órgão não rejeita o corpo, os médicos da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland (Baltimore, Estados Unidos) terão de verificar também se os genes de vírus que existem naturalmente no genoma dos porcos não passam para os humanos criando infeções inesperadas — como a que motivou o livro “Pandemia”, de Robin Cook, publicado já em 2018.
A cirurgia é um marco para a ciência e para a medicina, mas nem por isso deixa de levantar questões éticas e revelar novas dúvidas, e ainda não será capaz de nos dizer se e quando passaremos a usar regularmente órgãos de porco em transplantes humanos. José Fragata espera que nos espaço de cinco ou 10 anos, no máximo, já tenhamos um repositório destes órgãos modificados.
“O melhor órgão para substituir um coração humano é outro coração humano”
“Estamos a proceder cautelosamente, mas também estamos otimistas de que esta cirurgia pioneira no mundo proporcionará, no futuro, uma opção importante para os doentes”, disse, em comunicado de imprensa, Bartley P. Griffith, o médico que fez o transplante ao doente, diretor do programa de transplante cardíacos e diretor clínico no programa de xenotransplante cardíaco da Universidade de Maryland.
Muhammad Mohiuddin, diretor do programa de xenotransplante cardíaco, considera ainda que o “procedimento foi bem sucedido e forneceu informação valiosa para ajudar a comunidade médica a melhorar este método, potencialmente capaz de salvar a vida de doentes no futuro”.
O cirurgião torácico português não descarta os riscos associados a este transplante, mas considera que foi um “passo necessário” e feito com responsabilidade. “Isto não é nenhuma atitude quixotesca de alguém que se lembrou de tirar um coração de um porco e pôr numa pessoa”, disse. “Trata-se de uma linha de trabalho muito responsável, cientificamente muito orientada.”
A cirurgia foi realizada na sexta-feira, mas só foi comunicada na segunda-feira — as primeiras 48h são fundamentais para se perceber se vai haver uma rejeição imediata do órgão ou não. Apesar do sucesso inicial, o que mais importa é o funcionamento a médio e longo prazo, disse Francis Wells, cirurgião cardíaco e consultor no Hospital Royal Papworth (Cambridgeshire, Reino Unido), num comentário à notícia.
Até agora ainda não há dados sobre [este procedimento] e esperamos com interesse informação sobre os progressos deste corajoso doente. Talvez seja demasiado cedo para fazer um anúncio, como este ao mundo”, disse Francis Wells, cirurgião cardíaco e consultor no Hospital Royal Papworth.
Se tudo correr bem com este transplante a curto, médio e longo prazo, abrem-se portas a outros xenotransplantes (transplantes entre espécies diferentes), como de rins, fígado e pulmões, ajudando a reduzir as listas de espera para transplantes. Mas, por muita esperança que traga a experiência, não será, provavelmente, uma intervenção comum num futuro próximo.
“Esta é uma experiência muito precoce e não será traduzida em prática clínica a breve trecho”, salientou Anthony Warrens, que não participou na intervenção, citado pela revista The New Scientist. O antigo presidente da Sociedade Britânica de Transplantação e professor na Universidade Queen Mary de Londres acrescentou: “Se funcionar, poderá estar a uns anos de distância”.
A posição da entidade que organiza as doações de sangue para o serviço nacional de saúde britânico (NHS Blood and Transplant) é equivalente, segundo uma declaração do porta-voz: “Temos vindo a observar este campo particular de investigação há muitos anos. No entanto, ainda há algum caminho a percorrer antes de os transplantes deste tipo se tornarem uma realidade quotidiana”.
Para José Fragata, e pensando na possibilidade de realizar estes transplantes em Portugal, a maior dificuldade seria logística e de controlo da imunossupressão. A nível técnico, considera o cirurgião, as equipas portuguesas estão perfeitamente aptas para o processo. Mas não é um cenário que se coloque: Portugal não está nessa corrida, nem sequer tem os meios.
Teknautas Lluis Montoliu, especialista em genética do Centro Nacional de Biotecnologia (CNB-CSIC), em Madrid (Espanha), continua a considerar que “o melhor órgão para substituir um coração humano é outro coração humano”. Para o especialista, “este avanço estará pensado para ganhar tempo às pessoas em lista de espera que precisam de um transplante urgente”, disse ao jornal El Confidencial. Montoliu não descarta, no entanto, que uma intervenção que se tem como provisória possa continuar funcional durante mais tempo do que inicialmente previsto.
Genes que não se sabem como ajudam e o risco de infeção com retrovírus
Antes de os órgãos de porco poderem ser amplamente usados nos transplantes de humanos, há várias perguntas que têm ainda de ser respondidas, como por exemplo: Porque é que se usaram 10 alterações genéticas? Que papéis e efeitos secundários pode ter qualquer uma delas? E se podemos usar corações com menos alterações genéticas ou seguindo outras técnicas?
Muhammad Mohiuddin admitiu à revista Science que “não sabem quanto é que cada um dos genes está a ajudar” no sucesso e longevidade do transplante. A empresa de biotecnologia Revivicor que criou os porcos geneticamente modificados tem trabalhado com a equipa de Mohiuddin no transplante de corações de porco em babuínos e à medida que foram acrescentando modificações, viram um aumento da longevidade dos órgãos transplantados. Mas a verdade é que cada modificação genética não foi testada em separado — as experiências com primatas só podem usar um número limitado de animais.
Esta incerteza em relação ao impacto de cada modificação genética deixa apreensiva a investigadora Megan Skyes, imunologista de transplantes na Universidade Columbia, em Nova Iorque. “Precisamos fazer mais estudos científicos (…) para determinar que [modificações] são importantes e úteis”, disse à Science. A investigadora dá um exemplo: introduzir o gene humano anti-inflamatório CD47 melhorou os resultados dos transplantes de medula óssea de porcos em babuínos, mas os rins de porcos com essa modificação em todas as células são propensos à inflamação.
O diretor do programa de xenotransplantes cardíacos da Universidade de Maryland não descarta que, caso tenham outro doente como David Bennett, repetiam a intervenção — depois da devida autorização pelo regulador —, mas o objetivo principal é conseguir criar as condições necessárias (incluindo autorizações) para levar este procedimento para ensaios clínicos.
Primeiro, disse Muhammad Mohiuddin, a equipa terá de fazer mais testes com babuínos para demonstrar que podem sobreviver durante um longo período de tempo antes de conseguir autorização da FDA para fazer ensaios clínicos com humanos. Depois, a Revivicor está a construir uma nova instalação de qualidade clínica para a criação dos porcos, de forma a cumprir as normas da FDA. David Ayares, diretor executivo da Revivicor, disse à Science que espera poder ter este ensaio em curso no final de 2023.
Outro dos receios que se mantém e que fez a investigação nesta área abrandar durante vários anos foi a possibilidade de os retrovírus existentes no genoma dos porcos (tal como os humanos têm alguns incluídos no seu material genético) poderem infetar e causar doença nos humanos. No laboratório, demonstrou-se que as células de porco eram capazes de infetar as células humanas com estes vírus. Nas experiências com animais in vivo, contudo, ainda não foi possível provar que esta infeção possa acontecer, destacou o geneticista espanhol Teknautas Lluis Montoliu.
“Há um risco potencial, ainda que pequeno, que os retrovírus endógenos dos suínos possam causar infeções nos humanos ou que se possam recombinar ou fundir com os retrovírus endógenos humanos e criar novos vírus”, alertou Chris Denning, professor de Biologia das Células Estaminais na Universidade Nottingham (Reino Unido), num comentário à notícia.
O investigador lembrou ainda outra questão sobre a capacidade de um coração de porco conseguir aguentar a atividade exigida a um coração humano: o porco caminha sobre quatro patas e os humanos mantém-se de pé. “Isto significa que o coração humano tem de conseguir ter força para bombear o sangue verticalmente, enquanto que o coração do porco tem a função facilitada ao bombear horizontalmente”, explicou. “É desconhecido se o coração de porco consegue gerar (ou suportar) as pressões sanguíneas necessárias nos humanos.”
Um transplante mal sucedido e outros problemas éticos
Se o coração de porco consegue bombear o sangue num corpo humano e qual a durabilidade deste coração são questões que se colocam e que ainda não têm resposta, como lembrou Chris Denning. Também as dúvidas sobre a intensidade da imunossupressão nestes doentes e qual a tolerância de cada doente aos medicamentos que cancelam a atividade do sistema imunitário — sem falar que isso lhes aumenta o risco de doença e morte noutras situações, como assistimos durante a pandemia de Covid-19.
Isto se pensarmos que o transplante não é rejeitado. Mas, e se for? O que vão fazer os médicos caso o corpo de David Bennett (ou outro doente que venha a ser transplantado) rejeite o coração de porco dentro de dias, semanas ou meses? Qual o procedimento a seguir? “É preciso pensar bem no que se vai fazer se o doente não evoluir favoravelmente e apresentar essas opções durante o processo de consentimento”, disse Arthur Caplan, fundador da Divisão de Ética Médica na Faculdade de Medicina na Universidade de Nova Iorque, ao STAT News.
O homem de 57 anos foi informado sobre as condições da cirurgia, incluindo os riscos, e assinou o consentimento informado, depois de ter passado por uma revisão ética e uma avaliação psiquiátrica, mas a equipa clínica não explicou ao jornal que condições foram acordadas.
A falta de informação sobre quão seguro é testar esta intervenção em humanos faz com que Arthur Caplan se mantenha apreensivo. Além disso, não estando o transplante incluído num ensaio clínico — onde seria possível medir dados concretos e comparar com outros doentes — o tipo de dados recolhidos podem ser pouco úteis para se avançar com esta possibilidade em termos clínicos. A equipa também não quis adiantar ao STAT News que dados estavam a planear recolher.
Outras das questões éticas que se levantam estão relacionadas com os animais. Os ensaios pré-clínicos com primatas estão limitados e obedecem a regras restritivas e seria não só impensável como inviável criar chimpanzés ou outros primatas para fornecer órgãos a humanos. Daí a escolha dos porcos, que têm órgãos muito semelhantes aos dos humanos e de outros primatas, mas também porque cada ninhada podem ter até oito leitões e os órgãos atingem o tamanho necessário para os humanos em seis meses.
Os porcos já são criados para consumo humano, mas será eticamente aceitável que sejam criados com o objetivo de fornecerem órgãos para humanos? As associações defensoras dos animais já se manifestaram contra este tipo de intervenção, segundo o STAT News. Certo é que, há vários anos, se usam válvulas cardíacas de porco para substituir as humanas e transplantes de células de pâncreas suíno em pessoas diabéticas.
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Arthur Caplan, cuja universidade também está na corrida aos xenotransplantes, não gostou da abordagem da transplantação in vivo e defende a solução encontrada pela sua instituição, como o implante de um rim de porco numa mulher que estava em morte cerebral, em setembro de 2021 — ainda que fora do corpo, só para testar a compatibilidade —, ou transplantes em recém falecidos que se mantém “vivos” para a experiência.
Do clone à cirurgia plástica para montar o coração
Uma parte da técnica não tem qualquer novidade, uma vez que se tratam de porcos clonados com a mesma tecnologia usada para criar a ovelha Dolly, há mais de 25 anos. Aliás, a Revivicor nasceu em 2003 a partir da PPL Therapeutics, a empresa britânica que clonou o primeiro mamífero a partir da célula de outro animal (a Dolly). Em 2011, a Revivicor foi adquirida pela United Therapeutics, fundada e dirigida por Martine Rothblatt, uma empresária transgénero, entusiasta dos xenotransplantes e fundadora de uma religião futurista.
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Neste caso, o núcleo da célula que vai dar origem a um porco clonado foi criado em laboratório, onde se podem ligar e desligar genes, tirar uns e colocar outros. Para juntar 10 modificações, no entanto, não bastou um animal. Fizeram-se modificações em vários animais, que foram reproduzidos entre si até atingir o desejado número (e tipo) de modificações — como se vê, um processo consideravelmente mais lento do que conseguem os vírus, como nos tem mostrado o SARS-CoV-2.
Entre as 10 modificações estão: três genes de porco desligados, cuja função normal é produzir certos açucares que são facilmente reconhecidos (e atacados) pelo sistema imunitário humano; seis genes humanos introduzidos, dois com funções anti-inflamatórias, dois para a circulação normal do sangue e que previnem danos nos vasos, e mais dois que diminuem a resposta dos anticorpos; e ainda, a remoção do recetor da hormona de crescimento para evitar que o coração continue a crescer dentro do peito humano.
A empresa não quis fornecer infomações sobre como fez as modificações, mas sobre a importância de controlar a hormona de crescimento sabe-se que foi uma descoberta feita pela equipa de Muhammad Mohiuddin, em setembro de 2021, nas experiências que envolviam o transplantes de corações de porcos em babuínos.
Muhammad Mohiuddin faz investigação em xenotransplantes há 30 anos e nos últimos cinco, juntamente com Bartley P. Griffith, tem aperfeiçoado a técnica cirúrgica de transplantação de um coração de porco em primatas não humanos. Os órgãos para as experiências têm sido fornecidos pela Revivicor. Em 2016, os órgãos transplantados no abdómen dos babuínos mantiveram-se saudáveis por mais de dois anos (mas ainda não estava a ser testada a sua função) e, mais recentemente, os babuínos sobreviveram com corações de porco durante nove meses.
Uma vez decidido o transplante, os cirurgiões retiraram o coração do porco horas antes da cirurgia, colocaram-no num líquido especial que o mantivesse vivo e alimentado. O líquido inclui água, hormonas (como adrenalina e cortisol) e, ainda, cocaína. De que forma a cocaína ajuda o coração a manter-se saudável ainda não se sabe, mas o facto de estar presente na solução que é importada a uma empresa suíça cria uma dor de cabeça para a fazer passar na alfândega, disse Muhammad Mohiuddin, citado pelo El Confidencial.
No mesmo dia, colocaram o órgão no corpo de David Bennett durante uma cirurgia que durou cerca de oito horas. Os transplantes cardíacos são, normalmente, processos delicados, mas os cirurgiões tiveram de enfrentar outro tipo de desafios: os vasos sanguíneos e a inervação do coração de porco não é exatamente igual à dos humanos, o que obrigou a tomar muitas decisões. “Tivemos alguns momentos ‘uh-oh’ e tivemos de fazer algumas cirurgias plásticas inteligentes para fazer tudo encaixar”, disse o cirurgião Bartley P. Griffith ao jornal The New York Times.
Depois da cirurgia, o doente está a tomar um imunossupressor experimental muito potente — além da bateria normal de medicamentos dados aos doentes transplantados. O uso deste medicamento experimental — o anticorpo KPL-404 contra o CD40 —, desenvolvido pela Kiniksa Pharmaceuticals, também teve de ser aprovado excecionalmente pela FDA. A função é suprimir a atividade das células B produtoras de anticorpos e impedir que comuniquem com as células T que coordenam a resposta do sistema imunitário.
“Os 10 genes [alterados] ajudam, mas o anticorpo contra o CD40, que tem sido o foco principal da minha carreira, é que faz a diferença”, disse Muhammad Mohiuddin.
