Aquilo que mais fascina Alexandra Moreira, cientista no Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S), no Porto, são as perguntas científicas abertas. Por exemplo: “Como é que isto funciona? Qual é a função daquilo? Porquê?”. Esta bióloga molecular “por acaso” sonha com sequências genéticas e acorda a pensar nas experiências no dia anterior. “Será que deu?”
Ao fim de vinte anos de investigação de base e dos vários contributos dos mentores e da equipa de investigação, “deu”. O resultado foi o iPLUS (Increased Protein Levels Universal Sequence), “uma pequena sequência de DNA que permite aumentar em grande escala a produção de proteínas in vivo em vários sistemas eucarióticos” [células que apresentam núcleo individualizado onde se encontra o material genético]. Até ao momento, Alexandra Moreira e a sua equipa de cinco elementos no i3S, o consórcio de investigação da Universidade do Porto, conseguiram a “prova de conceito de funcionamento desta sequência em três modelos animais”. O próximo passo – depois da patente em abril deste ano – é garantir a generalização dos resultados, para, nesta primeira fase, fornecer um acelerador de proteínas “muito útil” para as indústrias farmacêutica e de biotecnologia.
O iPLUS (Increased Protein Levels Universal Sequence) é “uma pequena sequência de DNA que permite aumentar em grande escala a produção de proteínas in vivo em vários sistemas eucarióticos” [células que apresentam núcleo individualizado onde se encontra o material genético]
“Nós achamos que isto é universal porque, como são só 28 nucleótidos de DNA não codificante, vai funcionar em qualquer sistema. Essa é a nossa proposta”, reforça Alexandra Moreira.
O projeto recebeu um financiamento de cem mil euros da Fundação La Caixa, ao abrigo do programa Caixa Impulse, que pressupõe a transferência da tecnologia e uma formação em gestão e negócios para a líder da equipa científica.
Alexandra ainda graceja quando relembra todo o processo. Confidencia que “nunca” pensou ser uma “mulher de negócios” e vir a trabalhar com “investigação aplicada”. Mas é precisamente “o novo” e “o inesperado” que também motivam esta mãe de duas filhas e professora no Mestrado Integrado em Medicina Veterinária, no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, no Porto.
Os jovens estudantes que me aparecem com um brilho nos olhos são absolutamente motivadores. E tenho tido a sorte, de ter membros mesmo muito bons na equipa – que aparecem com aquele mesmo brilho nos olhos quando têm uma descoberta”.
Alexandra tem esse mesmo fulgor no olhar evidente numa manhã de sexta-feira, via teleconferência, enquanto partilha a sua paixão por “bibliotecas de moscas mutantes”. É que, no princípio do iPLUS está a mosca da fruta. “É um animal muito bem caracterizado para fazer genética”, explica a investigadora, acrescentando o facto de “ao nível de microscopia, a Drosophila [género científico desse conjunto de moscas] ser muito bem estudada”.
Natural das Caldas das Rainha, Alexandra, que adora desenhar e chegou a pensar ser arquiteta, foi viver para Portimão, aos 9 anos. Licenciou-se em Bioquímica em Lisboa e, em 1988, foi para o Porto para ser investigadora do antigo Centro de Citologia Experimental para trabalhar em Biologia Molecular. “Era uma coisa que me fascinava e na altura havia ainda pouco”. Começou a “clonar e a sequenciar genes, que se fazia então com dificuldade, pois havia menos recursos e menos tecnologia.
Ainda assim, sob a supervisão de Claudio Sunkel, investigador que descobriu o gene polo há mais de vinte anos, fez a parte da caracterização molecular desse gene. Em 1991, seria coautora num artigo científico seminal sobre o assunto. “É um gene muito importante porque, se não existir, as células deixam de se dividir e proliferar corretamente.” Em 1992 encontrou uma oportunidade para fazer o Doutoramento na Universidade de Oxford. Trabalhou sob orientação do reconhecido biólogo molecular Nick Proudfoot, o qual descobrira, em 1975, “um sinal no nosso genoma que nos diz onde os genes acabam, como um ponto final”.
Foi essa “linguagem” que inebriou Alexandra. “Porque o nosso genoma são cerca de três biliões de nucleótidos de DNA, no fundo um conjunto letras”. Os genes são os responsáveis pelas nossas proteínas. Saber onde começam e terminam é essencial para compreender o funcionamento e decifrar códigos genéticos. Com Proudfoot, a investigadora dedicou-se a estudar “o sinal de poliadenilação” de uma proteína do sistema imune [C2].
Nesta altura, para ter acesso a outros recursos tecnológicos, passou também uma temporada num laboratório na Universidade de Columbia, em Nova Iorque, nos EUA. Foi “co-supervisionada por um mentor japonês”, para “descobrir as proteínas que se ligavam a uma sequência parecida com a atual”. Seria mais um passo importante a caminho do iPLUS.
Em 1999 regressa ao IBMC em Portugal e, pouco depois, consegue financiamento da Fundação para a Ciência e para a Tecnologia para criar a própria linha de investigação e organizar uma equipa. Dedicou-se a estudar “a fundo o gene da mosca da fruta”, sobretudo a “história da poliadenilação, dos sinais e como é que terminava a leitura do gene polo”. Isso porque identificou que havia “dois sinais que davam origem a duas leituras — uma mais pequena e outra mais longa — mas a proteína era só uma”.
A pergunta seguinte, lembra-se, foi: “se eu tirar um destes sinais, o que é que acontece à mosca?” O que aconteceu foi que a mosca morreu. “Isso queria dizer que aquele sinal era muito importante, porque ele é necessário para fazer a proteína polo, essencial para a mosca da fruta”, salienta. Nesse momento, nasce o seu interesse “por regiões do genoma que não são codificantes e que podem ter um papel regulador na expressão de genes e para a biologia do organismo”. A equipa começou depois a testar em “linhas celulares humanas”. E, mais tarde, em vertebrados. Em qualquer modelo animal que estivessem a trabalhar, sempre que punham “a sequência à frente de um gene”, verificaram “um aumento na produção da proteína”.
Em 2018, Alexandra começou a pensar se esta descoberta poderia ser útil, de alguma forma, para a sociedade. Quando apresentou o que tinha descoberto, a equipa do gabinete de transferência de tecnologia do i3s não conteve o entusiasmo. Havia fortes possibilidades de a “aplicar para proteínas com interesse terapêutico”. Poderia mesmo “revolucionar a indústria”.
Em 2018, quando Alexandra Moreira apresentou o que tinha descoberto, a equipa do gabinete de transferência de tecnologia do i3s não conteve o entusiasmo. Havia fortes possibilidades de “aplicar [a investigação] para proteínas com interesse terapêutico”. Poderia mesmo “revolucionar a indústria”
Neste momento, a investigadora e a equipa estão “a usar esta sequência na produção de um anticorpo monoclonal que está a ser usado em imunoterapia para tratamento de cancro”. O objetivo “é demonstrar que funciona, para aumentar a produção desse anticorpo, de modo a que as empresas diminuam os custos e também o preço desta terapia para os pacientes”. Há já uma empresa farmacêutica internacional interessada.
“Tem havido um enorme interesse das empresas pelo nosso produto”, diz a investigadora ainda surpreendida. “Espero que, de facto, consigamos provar que isto funciona no ambiente industrial.” Além do cancro, o iPLUS poderá beneficiar a área de “terapia genética” e o tratamento de patologias, em particular na produção de “insulina para diabetes, fatores de crescimento, citocinas em doenças que sejam do foro imunológico”.
Apesar do confinamento devido ao atual cenário pandémico, a cientista prevê ter resultados mais concretos já no primeiro semestre de 2021. Mas deixa, ainda, no horizonte outra possibilidade promissora para este acelerador de proteínas. “Esta sequência pode entrar no processo de aumentar a produção de vacinas para Covid-19 de RNA [codificação genética] ou DNA [armazenamento genético] recombinante. Claro que ainda não demonstramos, mas é uma proposta de trabalho em cima da mesa”. Alexandra Moreira deixa em aberto esta investigação futura, garantindo, inclusive, que “estaria disposta” a dar este próximo passo.
Este artigo faz parte de uma série sobre investigação científica de ponta e é uma parceria entre o Observador, a Fundação “la Caixa” e o BPI. O projeto iPLUS – A Universal Sequence to IncreaseProteinProduction / Como Podem Ser Usadas as Novas Ferramentas Moleculares em Benefício da Indústria Biotecnológica, liderado por Alexandra Moreira, do consórcio i3S – Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, foi um dos 21 selecionados (dois em Portugal) – entre 102 candidaturas internacionais – para financiamento pela fundação sediada em Barcelona, ao abrigo da edição de 2019 do programa Caixa Impulse. A investigadora recebeu cem mil euros. O CaixaImpulse promove a transformação do conhecimento científico criado em centros de investigação, universidades e hospitais em empresas e produtos que geram valor para a sociedade. As candidaturas para a edição de 2021 abrem em fevereiro do próximo ano.
