Dezenas de empresas farmacêuticas estão neste momento numa corrida contra-relógio para encontrar uma vacina que trave a propagação do novo coronavírus e ponha um ponto final à pandemia da Covid-19. O mundo, em suspenso há quatro meses, deposita a esperança sobretudo em duas delas — uma americana, outra chinesa —, a serem testadas em humanos. Ou noutras que também já entraram em testes clínicos, no Reino Unido e na Alemanha.

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Mas há uma possibilidade nada otimista para que precisamos de nos preparar, avisam os especialistas: as vacinas, mesmo as consideradas mais promissoras atualmente, podem não resultar. Na verdade, esse é mesmo o cenário mais provável. É que sempre foi complicado criar soluções eficazes contra as doenças provocadas pelos coronavírus. E fazê-lo à primeira seria um golpe de “sorte”.

Quem o diz é David States, médico de formação e investigador em métodos computacionais para estudar o genoma humano. Numa série de mensagens publicadas no Twitter na semana passada, o cientista norte-americano arrefeceu os ânimos em torno da descoberta de uma vacina para o SARS-CoV-2: “Se estão à espera que uma vacina vá ser um cavaleiro andante a salvar o dia, podem sofrer uma desilusão”.

O aviso, ainda assim, não deve ser lido com “demasiado pessimismo”, ressalva David States: “Há cerca de 75 vacinas a entrar em ensaios clínicos. Com sorte alguma será bem sucedida; e mesmo que só atenue uma doença severa e exija uma revacinação anual, isso ainda assim seria um grande sucesso”. Mas, e sem ela? “Todos esperamos desenvolver rapidamente uma vacina altamente eficaz, mas a biologia do coronavírus e a história das vacinas veterinárias sugerem que pode ser uma tarefa árdua“, sublinhou.

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Ou seja, não basta encontrar uma vacina — há que desenvolver uma que seja suficientemente eficaz contra um um vírus “altamente contagioso”. É isso que defende também David Nabarro, médico especialista em saúde pública e representante da Organização Mundial da Saúde (OMS) para os assuntos relacionados com a Covid-19, ao Observador: “Quero enfatizar que, muito frequentemente, uma vacina promissora não produz uma resposta imunitária forte. E pode não produzir uma resposta imunitária em toda a gente”. É um baixar de expetativas para aquela que é vista como a única salvação para o momento que o mundo atravessa.

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A ideia de uma vacina é obrigar o organismo a reagir como se estivesse de facto a ser invadido por um agente estranho, mas sem causar doença — neste caso, a provocada pelo vírus SARS-CoV-2. Segundo Pedro Madureira, investigador do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3s), quando o organismo é exposto a um agente infeccioso pela primeira vez, a resposta do sistema imunitário é muito mais lenta.

“Durante esse período, o sistema imune cria memória daquelas moléculas do vírus. Por isso, numa segunda infeção, o sistema imunitário reconhece moléculas do agente infeccioso e a resposta já é quase imediata“, descreve o imunologista. É esse tipo de memória que as vacinas pretendem e tentam aumentar, obrigando o corpo a contactar o vírus atenuado ou mesmo já desativado — isto é, modificado em laboratório para ser incapaz de causar qualquer doença, ou então apenas com sintomas ligeiros.

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A maior parte das vacinas que estão a ser desenvolvidas neste momento têm como alvo as proteínas na superfície do SARS-CoV-2, que lhe dão um aspeto coroado (comum a todos os coronavírus, que por isso ganharam o nome) e permitem a entrada nas células humanas. “Em vez de se usar o vírus todo, usam-se as proteínas do vírus. O nosso organismo vai detetar essas proteínas, considerá-las estranhas, atacá-las e criar memória contra elas. Se mais tarde o vírus infetar, o sistema vai lembrar-se daquelas proteínas e responde rapidamente“, explica Pedro Madureira.

Essa é a estratégia da vacina chinesa, desenvolvida pela Sinovac Biotech. Em vez de utilizar o novo coronavírus para produzir a solução, os cientistas estão a trabalhar com outro vírus, da família dos adenovírus, que se saber ser inofensivo para a saúde humana. “Muda-se geneticamente esse vírus para expressar à superfície a proteína que o novo coronavírus usa para infetar as nossas células. É como se usassem apenas a proteína, mas utilizam este outro vírus como vetor”, descreve o imunologista.

Outra vacina com um modo de funcionamento semelhante a este é a desenvolvida pela Universidade de Oxford com a farmacêutica italiana Advent Srl, um projeto financiado pelo governo britânico. Desde quinta-feira que um total de 500 voluntários com entre 18 e 55 anos já estão a receber esta vacina, que utiliza um adenovírus modificado para conter a proteína que o SARS-CoV-2 usa para infetar as células, obrigando o corpo a reconhecer e atacar essa mesma proteína.

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Esta técnica tem um problema, porém: se o vírus sofrer uma mutação nessa proteína, a vacina da Sinovac Biotech ou da Universidade de Oxford deixam de fazer efeito porque “o sistema imune reconhece uma proteína de uma determinada forma”: “Se o vírus tiver essa proteína de outra forma, é como se fosse a primeira vez que é infetado, não a saberá reconhecer”, prossegue Pedro Madureira. E isso significará que as vacinas ficarão sem eficácia ainda antes de estarem no mercado, ou pouco tempo depois.

Os estudos em torno do SARS-CoV-2 provam que é muito estável globalmente, mas que há determinadas zonas do vírus que têm uma taxa de mutação relativamente alta, na ordem dos 40%. E a proteína que tem na superfície, a tal que serve como chave para desbloquear a entrada nas células humanas, é precisamente uma delas, alerta o imunologista: “Se olharmos para locais específicos, a probabilidade de mutação pode ser maior. Por isso, direcionar uma vacina para zonas muito reduzidas do vírus pode ser uma desvantagem”.

Depois, há a vacina da norte-americana Moderna. Esta solução também não utiliza a totalidade do novo coronavírus, mas apenas a informação genética referente à proteína com que ele entra nas células. “Quando esse ARN entra no nosso organismo, as células dendríticas, muito importantes na ativação do sistema imune, vão captá-lo e produzir as proteínas do vírus”, descreve o investigador português. É o que acontece quando há uma infeção real pelo SARS-CoV-2, que obriga a célula a replicar a sua informação genética.

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É a mesma técnica adotada pelo Instituto Paul Ehrlich — a entidade federal alemã de vacinas e biomedicina — e pela biotecnológica BioNTech. Em comunicado emitido na quarta-feira, que dá luz verde aos ensaios clínicos em humanos, o instituto explicou que a vacina contém o ARN referente à proteína na superfície do novo coronavírus e que a ideia é ensinar o corpo a reconhecer essa informação genética. Como utilizam apenas este pedaço da informação genética, estas vacinas não provocariam qualquer sintoma da doença.

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Mas o problema é que também existe a possibilidade de nem sequer estimularem o sistema imune a reagir àquele invasor porque “o organismo pode não reconhecer o ARN como sendo estranho ao corpo”, concretiza Pedro Madureira. Aliás, historicamente, as vacinas baseadas em ADN ou ARN não costumam funcionar eficazmente em humanos: “Algumas resultaram em modelo animal, mas falharam quando foram aplicadas a pessoas”. E mantém-se o problema das mutações: se essa informação genética mudar, a vacina torna-se inútil. E em muito pouco tempo.

O problema de uma vacina fraca

Sempre foi difícil encontrar vacinas contra o novo coronavírus. Nas considerações que fez no Twitter, o médico David States reitera que a indústria farmacêutica anda “há décadas” em busca de vacinas eficazes contra doenças provocadas por coronavírus em animais, mas que “a maior parte destas vacinas são inúteis”.

Muitas delas não protegiam o animal dos vírus porque não despertavam uma resposta imune suficientemente forte, tal como está descrito neste relatório. As que melhor resultaram só tinham uma vantagem: conseguiam prevenir um quadro clínico severo, a doença era apenas menos grave.

O panorama parece ser pois isso ainda mais complicado para o SARS-CoV-2. O primeiro problema é ser “altamente contagioso”, mais que qualquer um dos já conhecidos (sobretudo o SARS e o MERS, que em 2002 e 2012 provocaram o síndrome respiratório agudo e síndrome respiratório do Médio Oriente, com surtos que atingiram vários países e causaram cerca de mil mortes) descreve o investigador americano com base no R0 — o número médio de contágios causados por cada pessoa infetada. Numa fase inicial, o R0 deste novo coronavírus era cerca de 2,5, ou seja, cada infetado tinha uma possibilidade estatística de contagiar outras duas a três pessoas. Mas os estudos mais recentes indicam que, a nível mundial, o R0 está entre os 3 e os 5. E que, em alguns países, essa medida é ainda maior.

If you’re hoping a vaccine is going to be a knight in shining armor saving the day, you may be in for a disappointment. SARSCOV2 is a highly contagious virus. A vaccine will need to induce durable high level immunity, but coronaviruses often don’t induce that kind of immunity 1/

— David States MD PhD (@statesdj) April 21, 2020

Acontece que, apesar desta dimensão, o SARS-CoV-2 não produz uma resposta imune muito forte. Tal como Pedro Madureira já tinha explicado ao Observador, “o tempo de semi-vida da classe de anticorpos que dura mais, a imunoglobulina G [IgG], é de 23 dias”: “Passados 23 dias, a quantidade desses anticorpos já passou a metade. Passados 46 dias, será um quarto da quantidade inicial e por aí adiante”.

Ou seja, os anticorpos não circulam eternamente no sangue do doente recuperado — pelo contrário, deixam de fazer efeito ao fim de cerca de dois meses, calcula Pedro Madureira, em concordância com os tweets de David States.

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No entanto, os dois especialistas discordam no que toca ao significado dessa imunidade temporária: para o investigador do i3s, os anticorpos não precisam de continuar em circulação para que o organismo assegure uma proteção contra o vírus. “É normal que os anticorpos em circulação desapareçam ao fim de algum tempo. O que é importante é que as células memorizem o vírus para que o sistema imune volte a produzir os anticorpos se houver uma infeção“,

David States argumenta que a resposta imune criada pelo organismo após uma infeção pelo novo coronavírus não é muito significativa porque “muita gente não desenvolve uma resposta IgM [imunoglobulina M] e a resposta IgG dissipa-se visivelmente ao fim de apenas dois meses”.

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Mas Pedro Madureira esclarece que os anticorpos IgM são os primeiros a serem produzidos quando há uma infeção, por isso surge “quando a resposta imune ainda não está em pleno”. Mas isso “não significa que não seja eficaz em termos de neutralização do vírus. Aliás, a resposta imune envolve não só anticorpos, mas outras moléculas e células. Por isso, quando vemos apenas IgM, é porque ainda não houve uma ativação total da resposta imune”.

Por outro lado, quando já se detetam anticorpos IgG em circulação, pode afirmar-se que “já temos memória para o vírus, já houve ativação de células e uma resposta imune na sua totalidade”, descreve o imunologista. Depois, mesmo que também essa desapareça, o corpo continuará a ter as ferramentas certas para, se for exposto novamente ao vírus, saber que mecanismos desencadear para o atacar.

Ou seja, há diferentes visões ainda sobre a imunidade à doença, os primeiros testes são ainda muito inconclusivos, as reinfeções estão a acontecer em alguns países e a cada dia um estudo contradiz o do dia anterior. Na verdade, desde que foi descoberto, no final do ano passado, passaram apenas quatro meses, e ainda há sintomas desconhecidos. Cientificamente, está-se no início de um processo que costuma ser longo. Só que este exige respostas rápidas.

Vírus “altamente contagioso” precisa de uma vacina forte

Mesmo não concordando sobre a questão da imunidade, os dois cientistas, assim como David Nabarro, concordam que “a vacina precisará de ser bastante eficaz para impedir a disseminação do SARS-CoV-2″, no resumo de David States. E não há qualquer certeza que alguma das vacinas em ensaios clínicos neste momento “provoque uma forte imunidade” — a condição obrigatória para que a solução entre no mercado.

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A matemática prova-o. A vacina contra a gripe sazonal, por exemplo, tem uma eficácia de cerca de 50% a nível mundial — ou seja, mesmo quem a toma tem 50% de probabilidade de contrair o vírus em circulação. No entanto, como o vírus da gripe não é tão contagioso (o R0 está entre 1,4 e 1,7) como o SARS-CoV-2 (que é de 2,5), mesmo que apenas metade da população seja vacinada, o R0 diminui para entre 1 e 1,3. Nesse caso, “o vírus da gripe espalha-se muito menos rapidamente, muito menos pessoas são infetadas e vidas são salvas”, concretiza o investigador.

Não será um desfecho suficientemente bom para o caso da Covid-19, argumenta David States. Uma vacina para o SARS-CoV-2 que seja apenas 50% eficaz, mesmo que seja administrada em toda a gente, apenas baixaria o número médio de contágios causados por cada pessoa infectada para entre 1,5 e 2,5. Se apenas 50% da população mundial fosse vacinada, o R0 continuaria nos 2,3 a 3,8. É “ainda bastante contagioso“, demonstra o médico.

O desafio de encontrar uma vacina para toda a gente

Os problemas não terminam aqui. O representante da OMS para os assuntos da Covid-19 acrescenta que uma vacina não é eficaz apenas se baixar a capacidade de propagação do vírus, tem também de ser tolerada por toda a gente: “A forma como o corpo responde a um ataque exterior e desenvolve anticorpos não é mecânica. O corpo é um conjunto de sistemas; e o sistema imune precisa de decidir sozinho como vai reagir para tornar inativo o vírus”, explica.

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Quanto a vacina funciona bem, o corpo produz muitos anticorpos contra aquele agente infeccioso. Se não funcionar, o corpo não produz anticorpos. Mas, em casos mais extremos, o sistema imunitário pode produzir anticorpos que desencadeiam uma reação que o ponha doente. “O corpo não é uma máquina, é um equilíbrio de vários sistemas, por isso nunca se pode garantir que um antigénio candidato vai realmente provocar anticorpos úteis”, resume.

À espera da vacina, temos de agir como “detetives do vírus”

Para Pedro Madureira, a resposta para travar o novo coronavírus está numa vacina que introduza no organismo o vírus completo, mas inativado, tal como se fez no desenvolvimento de soluções para o sarampo ou a poliomielite, por exemplo.

Há duas formas de o fazer: utilizando uma estirpe que não infeta humanos, mas seja semelhante à que o faz; ou aplicando agentes químicos — neste caso, o formaldeído (também conhecido por metanol) ou a betapropiolactona — que tornam o vírus incapaz de infetar as células.

David Nabarro concorda: “Para desenvolver uma vacina contra este vírus, a primeira fase é ter uma amostra de vírus que esteja inativada, acrescentando químicos que o obriguem a criar anticorpos“. Depois disso, entre testes e ensaios clínicos de vários níveis, numa situação normal, passam-se pelo menos 18 meses até que a vacina possa ser administrada à população.

O processo pode ser acelerado tendo em conta o problema de saúde pública provocado pelo novo coronavírus em todo o mundo, confirma o representante da OMS. Mas, mesmo havendo resultados promissores dentro de 12 meses, “continua a haver incertezas, por isso não devemos fazer nenhuma suposição de que isto vai ser bem sucedido“: “Há muitos vírus para os quais já se desenvolveram vacinas que pareciam promissoras, mas não deram resultado. Não podemos assumir que a vacina vai estar pronta num ano”, diz.

David Nabarro insiste que, enquanto não houver uma solução, temos de “aprender a conviver com o vírus”. Há que identificar facilmente as pessoas com a doença, isolá-las rapidamente, encontrar as pessoas com quem contactaram e colocá-las em quarentena. E, pelo meio, proteger todas as pessoas que pertençam a grupos de risco.

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Mas teremos de continuar no estilo de vida que temos agora? Não de forma tão rígida, responde o médico: “Nesses casos, temos de estar prontos para reduzir os movimentos se houver transmissão comunitária a ocorrer em algum lado” . Mas a solução não é mais simples: “Temos de estar em alerta máximo constantemente. Podemos viver vidas normais, mas as pessoas na comunidade devem agir como detetives do vírus. Quando encontram pessoas doentes, ajudam-nas a isolarem-se”, sugere David Nabarro.

O artigo foi atualizado para esclarecer que as vacinas da Moderna e da SinoVac já entraram em ensaios clínicos.