“Estou a tomar hidroxicloroquina. Penso que seja bom, ouvi histórias muito boas.” Donald Trump anunciou assim, esta segunda-feira, que toma diariamente um comprimido de hidroxicloroquina há mais de uma semana. Não, não se sente doente, muito pelo contrário, diz que é uma questão de “prevenção”. De facto, existem ensaios clínicos a decorrer para tentar perceber se o fármaco pode ajudar a prevenir a infeção, mas ainda não existe nenhuma indicação nesse sentido.
No mesmo continente, mas do outro lado do canal do Panamá, o Presidente brasileiro Jair Bolsonaro anunciou esta quarta-feira que o protocolo de tratamento de doentes com Covid-19 seria alterado: todos os doentes que apresentem sintomas (e não apenas quem está internado) passam a ter indicação para serem tratados com cloroquina. A Sociedade Brasileira de Imunologia reagiu imediatamente dizendo que “é precoce a recomendação de uso deste medicamento na Covid-19”. “Diferentes estudos mostram não haver benefícios” e há “efeitos adversos graves que devem ser levados em consideração”, refere o parecer emitido pela organização. Estes efeitos incluem o aumento do risco de morte.
Apesar da falta de conclusões científicas sólidas, vários países — incluindo Portugal — têm usado cloroquina ou hidroxicloroquina no tratamento de doentes com Covid-19 —, mas não como profilático (prevenção). O Infarmed e a Direção-Geral da Saúde (DGS) incluíram estes fármacos entre as opções terapêuticas. Alguns médicos defendem o uso, porque pelo menos não terá efeitos prejudiciais. Outros não entendem como é que se passa dos resultados em laboratório (em células) para o uso em humanos sem haver indícios de que os benefícios ultrapassem os riscos.
“Liderar na incerteza é muito difícil e muito stressante e as pessoas não podem deixar de tomar opções”, diz ao Observador António Sarmento, diretor do Serviço de Infecciologia do Hospital de São João. “Tomamos opções baseadas na racionalidade e na ciência. Mas certeza [de que resulte] não temos.”
Que medicamentos são estes?
A cloroquina foi desenvolvida nos anos 1930 e tornou-se uma das principais armas da Organização Mundial de Saúde para combater a malária depois da II Guerra Mundial. A droga parece capaz de impedir o crescimento e reprodução do parasita da malária (Plasmodium) depois de este invadir as células — neste caso, glóbulos vermelhos —, mas ainda não se sabe exatamente como é que o faz.
A hidroxicloroquina, que surgiu durante os anos 1950, é semelhante à cloroquina, tanto na estrutura química como nas aplicações terapêuticas. A grande diferença é que a hidroxicloroquina é menos tóxica, logo, tem sido preferida, sobretudo, nos tratamentos mais prolongados, onde os efeitos da toxicidade podem ser mais relevantes.
Como os medicamentos parecem reduzir ligeiramente a ação do sistema imunitário, têm sido usados off-label (fora das indicações aprovadas), nas últimas décadas, no tratamento de algumas doenças autoimunes, como a artrite reumatoide e o lúpus eritematoso (sobretudo a hidroxicloroquina). E, pelo mesmo motivo, têm sido estudados no tratamento das doenças provocadas por coronavírus, como o SARS, há mais de 15 anos, e o SARS-CoV-2 agora.
Além disso, por serem medicamentos usados há muito tempo e por muitas pessoas (especialmente para prevenção e tratamento da malária), os riscos associados às doses normalmente dadas são relativamente bem conhecidos.
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O surto de SARS, em 2002-2004, fez com que o Centro de Controlo e Prevenção da Doença norte-americano (CDC) tivesse procurado testar a eficácia da cloroquina no tratamento da doença provocada pelo vírus. Foi demonstrado que funcionava em laboratório, em culturas de células, mas quando se tentou o mesmo com os ratos de laboratório já não funcionou, conta David Boulware, professor de Medicina na Universidade do Minnesota, ao jornal The Washingthon Post.
A hidroxicloroquina também já se mostrou eficaz quando testada em células em laboratório. “Há muito pouca evidência de que isto realmente tenha um benefício clínico. O que é mau, tendo em consideração que tem sido amplamente promovido. Devíamos ter dados e ciência a dizer que resulta”, afirma ainda Boulware, também envolvido num ensaio clínico com hidroxicloroquina.
Ainda sem certezas e a braços com a pandemia, passámos dos testes laboratoriais com células para os ensaios clínicos e tratamentos em humanos, sem ter passado pelos ensaios pré-clínicos — ou seja, os testes em ratos e outros mamíferos que dão indicações mais próximas, ainda que falíveis, do que pode acontecer nos humanos. E ainda que já tivessem sido feitos em animais, não haveria garantias de que os efeitos nos ratos, nos macacos ou em humanos fossem os mesmo — é por isso que os medicamentos demoram tanto tempo a ser desenvolvidos e ficam tantas vezes pelo caminho.
A confiança no uso destes fármacos parte da mesma razão pela qual são usados no tratamento da artrite reumatoide e lúpus eritematoso: ainda não se sabe como, mas, aparentemente, diminuem a atividade do sistema imunitário. Um sistema imunitário hiperativo é um problema nas doenças autoimunes, mas também nos casos mais graves de Covid-19, em que a inflamação provocada pela resposta imunitária causa danos graves em vários órgãos.
É inegável que existem inúmeros estudos e ensaios clínicos a decorrer enquanto se tentam tratar os doentes com os melhores recursos disponíveis, mas “ainda não há resultados suficientes para chegar a conclusões definitivas”, como refere o Infarmed nas “Orientações de Acesso a Terapêuticas Experimentais no tratamento de Covid-19”.
João Júlio Cerqueira, médico e criador do projeto Scimed (sobre literacia em saúde), questiona mesmo a quantidade de experiências em curso. “Com o conhecimento que temos, é dos maiores desperdícios de dinheiro e recursos humanos desta pandemia”, diz ao Observador. “Todos os estudos têm apontado na mesma direção: do inútil ao perigoso.”
Quais as recomendações em Portugal e a nível internacional?
No mesmo documento onde fala da falta de conclusões, o Infarmed (Autoridade Nacional do Medicamento e dos Produtos de Saúde) também refere que “a hidroxicloroquina surge como tratamento de primeira linha na maior parte dos protocolos do tratamento da Covid-19” e que “a cloroquina foi declarada oficialmente como agente terapêutico para a Covid-19 na China em fevereiro de 2020”.
Quer isto dizer que, mesmo sem evidência da eficácia ou sem estudos conclusivos, o Infarmed indica que a cloroquina e a hidroxicloroquina (entre outras moléculas) podem ser usadas no tratamento da doença provocada pelo novo coronavírus. A Direção-Geral da Saúde emitiu uma nota com a mesma orientação, acrescentando o tipo de doentes que devia ser tratado e as doses de medicamento a dar.
A Ordem dos Médicos tem a mesma posição, confirmou o bastonário Miguel Guimarães ao Observador: o uso off-label (fora da prescrição normal) da hidroxicloroquina em doentes internados com Covid-19. Mas lembra que a Ordem e as escolas médicas continuam sem acesso aos dados anonimizados dos doentes, como o tratamento que fizeram e a evolução da doença, logo, sem poderem avaliar cientificamente os resultados terapêuticos obtidos. “Qual é a vantagem que está a ter para os nossos doentes? Não sei responder a isso.”
A autoridade do medicamento norte-americana (FDA) autorizou a utilização de cloroquina e hidroxicloroquina em contexto de emergência (Emergy Use Authorization) — ainda que isso não signifique que a agência aprove o uso dos fármacos no tratamento da Covid-19 —, mas apenas em contexto hospitalar, devido aos potenciais efeitos secundários e à falta de prova de que possam ajudar os doentes. A Agência Europeia do Medicamento (EMA) segue a mesma linha: para o tratamento de doentes com Covid-19, estes fármacos só devem ser usados em ensaios clínicos ou protocolos aprovados a nível nacional (sempre acompanhados por um médico).
“Os médicos a nível mundial acharam que, perante um vírus que estava a evoluir, que estava a causar pneumonia grave, teriam de usar alguma coisa, com as devidas precauções”, justifica António Sarmento. O diretor do Serviço de Infecciologia do Hospital de São João acrescenta que ainda não há provas de que seja eficaz no tratamento dos doentes. Mas diz que também não existem provas em contrário. A diretora-geral da Saúde, por seu lado, tem uma postura mais otimista: “Tudo aparenta que dá resultado, estamos a usar. Quando tivermos mais utilização em Portugal, contribuiremos para a ciência a nível mundial”.
Estudo chinês destaca potencialidades da hidroxicloroquina no tratamento
Onde está a polémica sobre este possível uso?
Muitos estudos sobre o efeito da cloroquina ou da hidroxicloroquina no tratamento de doentes com Covid-19 foram feitos na China, onde o surto teve origem. Um dos primeiros trabalhos publicados mostra um benefício na recuperação dos doentes tratados com o fármaco. Mas o ensaio apresentava algumas lacunas: como o facto de os doentes estarem a tomar não só hidroxicloroquina como outros medicamentos (o que não deixa perceber o que fez realmente efeito) ou o facto de os médicos saberem quem tinha tomado o fármaco em estudo, podendo influenciar, ainda que involuntariamente, a sua análise do estado do doente.
Mas o problema com o trabalho aumenta quando se compara o que estava previsto ser feito — 100 doentes que não recebiam tratamento com hidroxicloroquina, 100 que recebiam uma dose baixa e mais 100 que recebiam uma dose alta — e o que foi divulgado (ainda em fase de pré-publicação) — 31 doentes que tomaram o medicamento e 31 que não tomaram (grupo de controlo, para comparação), como destaca o químico Derek Lowe, no blogue “In the pipeline” da revista Science. O ensaio clínico também define que parâmetros deveriam ter sido analisados no final do ensaio e esses resultados não são indicados no artigo, acrescenta o químico.
Mais polémico é o estudo francês conduzido pelo médico Didier Raoult, investigador no Instituto Hospitalar Universitário Méditerranée Infection, em Marselha, que acabou citado por Donald Trump e Elon Musk e criticado por Anthony Fauci, epidemiologista conselheiro da Casa Branca, e por Françoise Barré-Sinoussi, virologista e conselheira do governo francês para a atual pandemia.
O trabalho também concluiu que havia benefícios na utilização da hidroxicloroquina. As críticas prendem-se não só com o número pequeno de pessoas que fizeram parte da experiência (26), mas sobretudo com a forma como foi conduzido o estudo que foi tornado público numa pré-publicação (antes de ser revisto por investigadores independentes). A própria Sociedade Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana, responsável pela publicação da revista científica em questão, disse que o estudo não cumpria o padrão esperado.
Não existiu um verdadeiro grupo de controlo (um grupo de pessoas semelhante, que tenha sido submetido às mesmas condições, com a única diferença de não ter tomado o fármaco), logo é impossível comparar se tem mais benefício ou não do que não fazer nada; os dados são confusos; alguns doentes foram excluídos do estudo a meio do processo (um deles acabou mesmo por morrer); e, para agravar, um dos autores é editor da revista onde o artigo foi publicado (num claro conflito de interesses).
Panoramix ou Saruman? Este virologista é a estrela francesa da pandemia
Sem dados sólidos para o uso de cloroquina e hidroxicloroquina, João Júlio Cerqueira considera que esta opção de tratamento é “puramente emocional e zero racional”. “Perante a histeria coletiva, a ausência de respostas e sob o véu de ‘uso compassivo’ — juntando as declarações de Bolsonaro e Trump —, as entidades internacionais começaram a colocar no protocolo de tratamento.” Para o médico, as entidades internacionais poderiam ter tomado uma opção diferente se não fossem as pressões políticas.
O que pode correr mal?
“A beleza é que pode ajudar as pessoas, mas não as vai prejudicar”, disse Donald Trump numa das conferências de imprensa em que promove o uso da hidroxicloroquina no tratamento da Covid-19. “O que têm a perder?”, reforçou. No limite: a vida, segundo alguns trabalhos que têm sido publicados.
HYDROXYCHLOROQUINE & AZITHROMYCIN, taken together, have a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine. The FDA has moved mountains – Thank You! Hopefully they will BOTH (H works better with A, International Journal of Antimicrobial Agents)…..
— Donald J. Trump (@realDonaldTrump) March 21, 2020
A agência nacional francesa reportou que 43 doentes que estavam a tomar hidroxicloroquina ou uma combinação deste fármaco com azitromicina (um antibiótico) sofreram de problemas cardíacos relacionados com o tratamento e que uma em cada quatro morreram, refere o jornal The Washingthon Post.
Um grupo de investigadores analisou os registos clínicos de 368 doentes tratados nos hospitais de veteranos das forças armadas norte-americanas. As taxas de mortalidade para os doentes de Covid-19 foram comparadas: 27% para os que fizeram o tratamento com hidroxicloroquina, 22% para o tratamento combinado com a azitromicina e 11,4% para os doentes que não tomaram nenhum destes fármacos, conforme a pré-publicação. O estudo é retrospetivo, olha para os dados disponíveis, e não permite tirar conclusões sobre causa e efeito, mas deixa um pista sobre potenciais riscos.
No Brasil, um ensaio clínico que pretendia comparar duas doses de cloroquina no tratamento da Covid-19 teve de ser interrompido e as doses mais altas suspensas, depois de identificados problemas cardíacos nos doentes e um aumento na taxa de mortalidade. Jaime Nina, infecciologista no Hospital Egas Moniz, conhece bem o trabalho dos colegas brasileiros e diz que a avaliação das doses mais baixas continua a decorrer, mas os efeitos terapêuticos, numa análise inicial, são nulos ou moderados. “Isto está de acordo com outros ensaios, mais pequenos, em que, aparentemente, a terem algum efeito, é moderado.”
Os potenciais efeitos secundários em fármacos utilizados há tantos anos são bem conhecidos e a experiência permite dizer que são suficientemente seguros para os benefícios que apresentam nos tratamentos. Pelo menos quando estamos a falar de malária e doenças reumáticas. É com base nesta segurança consolidada há décadas que Jaime Nina afirma que, na sua enfermaria, é um tratamento usado. “Não estamos a usar porque tenhamos certeza que funciona, nem que tenhamos grandes esperanças, mas a lógica é: nas doses que usamos, mal não faz com certeza, pelo menos é muito pouco provável, e pode ser que tenha algum efeito”, diz ao Observador.
A dose é o ponto-chave. Para que estes fármacos possam ter a ação esperada no combate ao novo coronavírus, as doses têm de ser muito mais altas (ainda que por períodos de tempo mais reduzidos), o que, aparentemente, aumenta a toxicidade, ou seja, os efeitos nocivos para o organismo. Certo é que não se sabe quão altas têm de ser as doses para se começar a ver algum efeito benéfico. A experiência brasileira que foi interrompida estava a testar 10 comprimidos por dia durante 10 dias, conta Jaime Nina. No Hospital Egas Moniz, são dados 10 comprimidos em três dias.
António Vaz Carneiro considera que “já há vários estudos que demonstram inequivocamente que o perfil de segurança é suficientemente problemático para não aconselharmos o uso de hidroxicloroquina nesta circunstância”. O médico internista entende a necessidade de se tratarem os doentes, “mas esta não é resposta para tratar este vírus”. “Não aconselharia a utilização deste medicamento”, diz o presidente do Conselho Científico do Instituto de Saúde Baseado na Evidência ao Observador.
O médico mostra-se particularmente preocupado com os doentes mais velhos, os doentes graves mais comuns em Portugal e em vários outros países, porque já apresentam uma série de doenças, entre elas problemas cardíacos, quando adoecem com Covid-19. Além disso, a própria infeção com coronavírus pode provocar danos no coração e em outros órgãos. Se a isto se juntarem tratamento com efeitos cardíacos secundários conhecidos, podemos estar apenas a aumentar o risco sem benefício para o doente. “As pessoas pensam ‘mal não faz’, mas podemos estar a matar doentes”, alerta o médico João Júlio Cerqueira.
Os efeitos adversos para o coração são conhecidos tanto no uso de cloroquina como de hidroxicloroquina ou de azitromicina (um antibiótico usado no tratamento de infeções respiratórias), como refere a FDA. Alguns trabalhos que avaliaram o uso de hidroxicloroquina conjugada com azitromicina parecem indicar que os riscos para o coração, arritmias e alterações no eletrocardiograma que podem culminar em morte súbita, são ainda maiores, mesmo em períodos curtos, como os do tratamento da Covid-19, destaca Derek Lowe.
É por isso que, mesmo nos países onde é autorizado ou recomendado o uso de cloroquina e hidroxicloroquina, o mesmo deve ser feito mediante acordo entre o médico e o doente e sempre em contexto hospitalar.
A promoção feita por Donald Trump e Jair Bolsonaro sobre os potenciais efeitos benéficos dos fármacos tem levado a uma corrida às farmácias — e às compras pela internet —, fazendo com que os médicos alertem para o risco da auto-medicação e para a rutura de stocks, que vai prejudicar, sobretudo, as pessoas com doenças reumáticas que precisam de tomar estes medicamentos diariamente para manter a lúpus ou a artrite reumatoide sob controlo. Em Portugal, o Infarmed está igualmente preocupado com a presença de medicamentos falsificados.
Quem tem doenças reumáticas deve preocupar-se?
Para quem toma regularmente cloroquina ou hidroxicloroquina para o tratamento de doenças reumáticas, os avisos sobre os potenciais efeitos adversos, nomeadamente para o coração, podem ser suficientemente preocupantes para recear continuar a medicação. Mas a recomendação dos médicos é clara: se não houver sinais de problemas cardíacos, os doentes devem continuar a tomar a medicação e falar com o médico que os acompanha no tratamento da doença.
O efeito adverso mais comum são as alterações oftalmológicas. “Mas são raras”, lembra Jaime Cunha Branco, reumatologista e diretor da Faculdade de Ciências Médicas, da Universidade Nova de Lisboa. Esses problemas aparecem sobretudo no tratamento da malária, que usa doses mais altas do que a reumatologia. Ainda assim, antes de iniciar a terapia para as doenças reumáticas, os doentes são aconselhados a fazer uma consulta de oftalmologia e, depois, a vigiar regularmente.
Na reumatologia usa-se um ou meio comprimido por dia, esclarece Jaime Cunha Branco, o que é uma dose relativamente segura e, por isso, os problemas cardíacos são muito raros. O que justifica que não haja alarme entre quem está a fazer tratamentos para estas doenças.
