O protocolo do ensaio clínico de fase I que a Bial encomendou ao laboratório Biotrial em Rennes foi tornado público pela agência do medicamento francesa (ANSM). Os cientistas que analisaram o documento já se mostraram reticientes em relação ao desenho desta experiência e pedem à empresa portuguesa que dê mais informações, noticiou a Nature News. Mas a Bial recusa-se a comentar a situação antes de serem conhecidos os resultados da investigação.

Os vários investigadores, incluindo membros da Sociedade Britânica de Estatística (RSS, na sigla em inglês), acusaram uma falta de informação importante: quanto tempo estava previsto desde o início da experiência com o primeiro voluntário ao início da experiência com o segundo. Esta informação é importante porque o tempo que medeia entre o primeiro e o segundo voluntário pode ser suficiente para detetar os primeiros efeitos secundários e evitar que outras pessoas sofram esses mesmos efeitos.

Protocolo do ensaio clínico da Bial

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O estudo estava desenhado para ser duplamente cego – nem doentes nem médicos sabiam se estavam a dar o composto ou o placebo (semelhante ao composto em teste, mas sem a molécula) para não influenciar os resultados -, incluía doses únicas e múltiplas, doses crescentes e interação com a comida. O objetivo do ensaio era “investigar a segurança, tolerabilidade, e o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de BIA 10-2474, em voluntários saudáveis”, refere o documento.

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O desenho da experiência é detalhado em relação aos grupos que tomam apenas uma dose, quanto ao incremento das doses de grupo para grupo e quanto ao tempo que deve passar entre o primeiro voluntário a tomar o fármaco e os restantes – 24 horas. Já em relação aos grupos sujeitos a múltiplas doses, estas não estão definidas – dependem dos resultados das doses únicas – e não é especificado (no desenho da experiência) um tempo de intervalo entre o primeiro e o restante voluntários que estavam destinados a tomar o fármaco.

“Temos de ser razoáveis a fazer as coisas e eu acho que este protocolo não faz sentido”, disse, citada pela Nature, Catherine Hill, uma biostatística que já fez parte do conselho consultivo da ANSM.

Na informação que completa o desenho do ensaio é referido que “se não houver problemas graves de segurança com base nos ensaios pré-clínicos e clínicos, só o primeiro grupo de dose única precisa de ser faseado” (com o segundo voluntário a tomar a dose 24 horas depois). “De qualquer forma, um intervalo de 10 minutos entre cada voluntário é recomendado.”

“Num protocolo deste tipo há muitas etapas e pontos de decisão que dependem da análise dos resultados obtidos há medida que o processo se desenrola. Este protocolo dá demasiada liberdade ao investigador”, acusou Pier-Vincenzo Piazza, investigador sénior no Instituto Nacional da Saúde e da Investigação Médica (Bordéus). “Mas sem saber o que é que o investigador fez na realidade, não podemos saber se ele pôde intervir.”

Estes intervalos de segurança entre voluntários passaram a ser recomendados pela Agência Europeia do Medicamento (EMA, na sigla em inglês) depois do ensaio clínico que correu mal no Reino Unido em 2006. O ensaio de fase I com TGN1412, uma droga baseada num anticorpo, levou à hospitalização de seis voluntários, embora não tenha havido vítimas mortais. Susana Pires, responsável pela segurança pré-clínica numa empresa biofarmacêutica, explicou ao Observador que esta situação também trouxe mais recomendações de segurança nos ensaios pré-clínicos (antes dos primeiros ensaios em humanos).

Tipo de teste Número de grupos Número de participantes por grupo Intervalo entre primeiro e segundo voluntário Esquema de repetição da dose
Dose única 8 8 24 horas
Dose múltipla 4 8 não definido Diário durante 10 dias
Interação com a comida (dose única ou múltipla) 12 não definido 14 dias
Perfil farmacodinâmico 1 20 não definido 14 dias

“Reiteramos que o desenvolvimento desta molécula foi conduzido desde o início de acordo com todas as boas práticas internacionais, com tanto nos testes como nos ensaios pré-clínicos, principalmente na área da toxicologia. Os resultados obtidos, em conformidade com as orientações internacionais, permitiram dar início aos ensaios em humanos”, declarou a Bial, citada pela Nature.

Perante esta declaração, a RSS pediu para ter acesso aos detalhes dos ensaios pré-clínicos conduzidos, mas a Bial escusou-se a apresentá-los, declarando-se protegida pela lei francesa em relação à proteção de segredos comerciais. A regulamentação da EMA sobre ensaios clínicos defende a “proteção a informação comercial confidencial, em particular tendo em conta o estado de autorização para comercialização do medicamento, excepto se houver interesse público superior nesta divulgação”.

O documento agora divulgado refere que os testes laboratoriais pré-clínicos foram feitos em ratazanas e cães e os ensaios de toxicologia em ratos de laboratório, ratazanas, cães e macacos. Em macacos, os investigadores conseguiram administrar doses diárias de 75 miligramas por quilograma ao longo de três meses e doses diárias de 100 miligramas por quilo ao longo de quatro semanas sem efeitos adversos.

Outros pormenores sobre este protocolo

O ensaio clínico da forma como foi desenhado previa a inclusão de, no mínimo, 128 pessoas, podendo ter grupos adicionais caso ainda houvesse margem para aumentar as doses dadas aos grupos que se seguissem. No entanto, desde o primeiro momento, a Bial tem garantido que este grupo, cujos voluntários foram hospitalizados, era o último, totalizando 116 pessoas no ensaio (menos 12 do que está previsto no protocolo).

Os voluntários deste ensaio de fase I eram todos saudáveis e deveriam cumprir os critérios de admissibilidade, incluindo não terem tomado nenhum medicamento nas duas semanas antes do ensaio, não ter participado num ensaio clínico nos 90 dias anteriores ou ter participado em mais de dois ensaios clínicos nos últimos 12 meses. Para cada um dos tipos de ensaio, os voluntários ficariam internados um período variável, mas todos seriam admitidos 36 horas antes da toma da primeira dose e só poderiam sair 72 horas depois dessa toma – no caso dos ensaios múltiplos, depois da última dose.

Assim, e segundo o protocolo, os voluntários de doses múltiplas ficariam no centro de ensaios durante todo o período do ensaio. Adicionalmente, os voluntários deveriam voltar ao centro de ensaios clínicos 14 e 21 dias após terem sido dispensados, para assegurar que não haveriam efeitos secundários a manifestarem-se tardiamente. Os 90 voluntários que foram sujeitos ao fármaco, antes do incidente com este último grupo, não apresentaram qualquer manifestação adversa.

Por cada grupo de oito voluntários, quer em dose única ou em dose múltipla, seis tomavam um comprimido com a molécula em teste e dois tomavam um placebo. “O placebo será dado sob a forma de cápsulas de gelatina rígida semelhantes no aspeto e em outras características organoléticas [por exemplo, sabor ou cheiro] das cápsulas de BIA 10-2474”, refere o protocolo.

Atualizado dia 26 de janeiro com o comentário de Pier-Vicenzo Piazza