Primeiro a desilusão, depois as críticas. O estudo publicado na semana passada pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que diz que quatro conhecidos antivirais não reduzem a mortalidade por Covid-19, não reúne consenso. E se foi imediatamente criticado pela empresa que produz o remdesivir, um dos medicamentos visados, depois foram vários os cientistas independentes que também apontaram as limitações do estudo. Outros, no entanto, consideram o estudo de elevada qualidade.

O que diz o estudo da OMS?

Sem ter um medicamento específico para tratar os doentes com Covid-19 e trabalhando em contra-relógio, uma das primeiras medidas é avaliar se os medicamentos existentes podem mostrar benefícios no tratamento de outra doença. Assim, a OMS financiou os ensaios clínicos com o remdesivir (desenvolvido para combater o ébola), a hidroxicloroquina (usada contra a malária), lopinavir/ritonavir (contra o VIH) e interferões (que afetam a capacidade de replicação do vírus) ao abrigo do projeto Solidarity Therapeutics.

Na semana passada, os resultados preliminares foram divulgados na plataforma medRxiv que permite publicar artigos científicos antes de estes serem verificados por cientistas independentes, mas o objetivo é que o artigo seja revisto por pares e publicado numa revista científica — The New England Journal of Medicine (NEJM), segundo a Science Magazine.

Nem hidroxicloroquina nem remdesivir. Estudo da OMS revela pouco impacto na mortalidade depois de tratamento

Os ensaios clínicos foram conduzidos em 405 hospitais, de 30 países, e envolveram um total de 11.266 doentes adultos. Os investigadores concluíram que estes medicamentos “parecem ter pouco ou nenhum efeito nos doentes hospitalizados com Covid-19, conforme indicado pela mortalidade global, iniciação da ventilação e permanência no hospital”.

Os tratamentos serão mudados com base numa pré-publicação?

Uma das primeiras reações contra a publicação da OMS foi da farmacêutica que desenvolveu o remdesivir, a Gilead, que critica o facto de os dados terem sido divulgados antes de terem sido revistos por cientistas independentes, como acontece no processo de uma publicação numa revista científica (com revisão por pares).

“Preocupa-nos que os dados deste ensaio global, de desenho aberto, não tenham sido submetidos à necessária revisão rigorosa para permitir uma discussão científica construtiva, em especial dadas as limitações na conceção do estudo”, diz a empresa em comunicado.

Cameron Wolfe, especialista em doenças infecciosas e professor na Faculdade de Medicina da Universidade Duke (Estados Unidos), também critica o recurso à pré-publicação. “Estamos a mover-nos para um espaço onde mudar o tratamento-padrão por comunicado de imprensa é um precedente realmente perigoso“, diz citado pela NBC News.

“Não acho que este estudo seja o prego no caixão [para o remdesivir]”, diz Taison Bell, médico intensivista na Universidade da Virgínia (EUA), citado pelo jornal The New York Times. “Mas acho que mostra que temos de ser seletivos quanto à população de doentes que o usa.”

Gerd Fätkenheuer, diretor de Doenças Infecciosas no Hospital Universitário de Colónia (Alemanha), concorda que estes resultados não implicam que deixe de se usar remdesivir, em particular, enquanto não se tiver tratamentos melhores, diz citado pela Science Media Center da Alemanha. O que é preciso é escolher os doentes sujeitos ao tratamento, nomeadamente que necessitem de oxigénio, mas não estejam ligados ao ventilador.

O ensaio clínico foi bem desenhado ou não?

Em defesa da droga que foi criada para tratar os doentes com ébola — mas que nunca se mostrou eficaz para esse objetivo —, a Gilead cita os resultados de um ensaio clínico publicado na NEJM e conduzido pelo Instituto Nacional para as Alergias e Doenças Infecciosas, nos Estados Unidos. O ensaio que envolveu mais de mil pessoas mostrou que o tratamento com remdesivir, quando comparado com um placebo (que não é um tratamento), mostrava ser mais eficaz a reduzir o tempo de recuperação de doentes internados com Covid-19.

Andre Kalil, investigador nos Institutos Nacionais de Saúde e um dos autores do estudo, também criticou o ensaio da OMS por ter falhas básicas: “Não houve monitorização dos dados, não houve placebo, não houve ocultação [doente e médico não saberem que tratamento estava a ser feito] e não houve diagnóstico de confirmação da infeção”, diz citado pela NBS News.

Estudo com desenhos de fraca qualidade não podem ser remediados por grandes amostras, não importa quão grandes sejam”, diz Andre Kalil.

O facto de o ensaio da OMS ter envolvido mais de 11 mil pessoas, das quais 2.750 no estudo específico do remdesivir, não é o único ponto destacado por quem considera que o projeto Solidarity foi bem desenhado e que os resultados são válidos.

É verdade que o ensaio usa um protocolo simples, mas permitiu que quando o estudo teve início, em março, pudesse ser aplicado em qualquer parte do mundo, independentemente do medicamento que os médicos tivessem à disposição, mas que mesmo assim os doentes pudessem ser distribuídos ao acaso entre os tratamentos e o grupos de controlo — mais uma das regras de ouro dos ensaios clínicos.

“Conseguir estabelecer uma estratégia para quadros diferentes, num período de tempo tão curto e por todo o mundo, é simplesmente fantástico”, diz Eric Topol, diretor do Instituto Scripps de Investigação Translacional (EUA), citado pela Science Magazine. Outra vantagem é que os 1.300 médicos que participaram nos ensaios clínicos em todo o mundo vão aceitar mais facilmente os resultados do que se fosse um ensaio feito exclusivamente no hemisfério norte e as conclusões impostas no hemisfério sul, diz Ana Maria Henao Restrepo, que lidera o grupo de Investigação e Desenvolvimento da OMS, citada na mesma revista.

Remdesivir. Farmacêutica dona do medicamento critica OMS

“Os resultados do estudo foram demonstrados em estudos anteriores, mas o mais importante é o grande número de doentes de etnias diferentes incluídos neste ensaio clínico, o que torna as conclusões impactantes”, diz Brian Oliver, líder do grupo de Patogénese Molecular Respiratória na Universidade de Tecnologia de Sydney, citado pelo Science Media Center australiano. Mas esta heterogeneidade de doentes e o facto de serem admitidos para tratamento em fases diferentes da doença é uma das críticas levantadas por Eleanor Fish, professora no Departamento de Imunologia da Universidade de Toronto (Canadá).

A falta de resultados positivos foi assim tão surpreendente?

A reação não foi igual para todos os medicamentos em estudo. Em relação à hidroxicloroquina já não havia grande esperança e em relação aos tratamentos contra a infeção por VIH os resultados foram recebidos sem surpresa. Já para os interferões a desilusão foi clara, mas a reação mais expressiva foi em relação ao remdesivir — talvez por ser a droga sobre a qual se depositava mais esperança. De qualquer forma, não há motivos para desânimo: os ensaios com o remdesivir vão continuar, para tornar os resultados mais sólidos, refere a Science Magazine.

Alguns dos outros resultados do novo relatório não são surpreendentes. A hidroxicloroquina, mais uma vez, foi considerada ineficaz e deve agora, certamente, ser abandonada até mesmo pelos seus mais acérrimos defensores. O lopinavir e o ritonavir são medicamentos eficazes no VIH, mas têm sido consistentemente ineficazes na Covid-19. Não há justificação para continuarem a ser usados”, diz David Henry, Instituto para os Cuidados de Saúde Baseados na Evidência, na Universidade Bond (Austrália).

Ouvido pela NBC News, Ken Lyn-Kew, pneumologista no National Jewish Health (EUA), diz: “Já sabíamos que nas populações com doença mais grave não havia grande diferença nos resultados [do tratamento]”. O momento do tratamento e a gravidade da doença nos doentes incluídos no projeto Solidarity é outra das críticas: numa fase inicial, para impedir que o vírus se multiplique, os antivirais terão, potencialmente, mais efeito do que numa fase mais tardia, quando já se instalou a inflamação — e quando são recomendados, por exemplo, os corticoides —, afirma Cameron Wolfe.

“Que o interferão tenha um efeito negativo no desenvolvimento da doença é surpreendente”, diz Bernd Salzberger, diretor de Doenças Infecciosas no Hospital Universitário de Ratisbona (Alemanha). Paul Hertzog, diretor do Centro de Imunidade Inata e Doenças Infecciosas (Austrália), não se precipita nas conclusões e apresenta as falhas no ensaio em relação a este tipo de medicamentos. Primeiro, a via de administração, subcutânea, quando os melhores resultados são diretamente na circulação sanguínea ou por inalação. Depois, a maior parte dos doentes estava a tomar corticoides, que inibem a ação dos interferões, logo condicionariam o tratamento.

Com ou sem críticas, David Henry não deixa de destacar a importância deste ensaio: “Embora, em resumo, os resultados do estudo Solidarity sejam dececionantes, destacam, mais uma vez, a necessidade de realizar testes aleatórios rigorosos de potenciais tratamentos durante uma epidemia”.